Pada Clinic Oxidative Wahala Chiropractic ati Iṣẹ-ṣiṣe Oogun Ẹgbẹ. Aapọn Oxidative jẹ asọye bi idamu ni iwọntunwọnsi laarin iṣelọpọ ti atẹgun ifaseyin (awọn ipilẹṣẹ ọfẹ) ati awọn aabo antioxidant. Ni awọn ọrọ miiran, o jẹ aiṣedeede laarin iṣelọpọ ti awọn ipilẹṣẹ ọfẹ ati agbara ara lati koju tabi detoxify awọn ipa ipalara nipasẹ didoju nipasẹ awọn antioxidants. Iṣoro oxidative nyorisi ọpọlọpọ awọn ipo pathophysiological ninu ara. Iwọnyi pẹlu awọn aarun neurodegenerative, ie, Arun Parkinson, Arun Alzheimer, awọn iyipada pupọ, awọn aarun, iṣọn rirẹ onibaje, iṣọn X ẹlẹgẹ, ọkan ati awọn rudurudu ohun elo ẹjẹ, atherosclerosis, ikuna ọkan, ikọlu ọkan, ati awọn arun iredodo. Oxidation waye labẹ awọn ipo pupọ:
awọn sẹẹli lo glucose lati ṣe agbara
eto majẹmu ni ija si kokoro arun ati ṣiṣẹda iredodo
awọn ara ti n pe awọn alaroba, awọn ipakokoropaeku, ati ẹfin siga
Awọn ilọsiwaju milionu ti wa ni awọn ara wa ni akoko eyikeyi ti o le mu ki iṣelọpọ. Eyi ni awọn ami aisan diẹ:
Rirẹ
Iranti iranti tabi aṣiṣe ọpọlọ
Isan ati tabi irora apapọ
Wrinkles pẹlú irun awọ
Dinku oju
Ọfori ati ifamọra si ariwo
Agbara si awọn àkóràn
Yiyan awọn ounjẹ Organic ati yago fun majele ni agbegbe rẹ ṣe iyatọ nla. Eyi, pẹlu idinku wahala, le jẹ anfani ni idinku ifoyina.
Awọn oludena ni a ṣe ni ọna iṣakoso lati le ṣe atunṣe awọn ilana pataki ninu ara eniyan, pẹlu pipin cell, ipalara, iṣẹ ijẹrisi, autophagy, ati idaamu ti iṣoro. Sibẹsibẹ, iṣeduro ti ko ni iṣiṣẹ ti awọn oludena wọnyi le ṣe alabapin si itọju oxidative, eyiti o le ni ipa iṣẹ iṣẹ cellular, eyiti o yori si idagbasoke ti majele, arun onibaje ati akàn. Awọn ọna idabobo ẹda ara eniyan ni a ṣe ilana nipasẹ lẹsẹsẹ awọn ipa-ọna to ṣe pataki ti o ṣakoso idahun esi sẹẹli si awọn ohun elo oxidants. Ohun-elo iparun erythroid 2 ti o ni ibatan, bibẹẹkọ ti a mọ bi Nrf2, jẹ olutọsọna ti n ṣafihan ti iṣakoja cellular si awọn olukọ. Idi ti nkan ti o wa ni isalẹ ni lati jiroro ati ṣafihan ipa abayọ ti Nrf2 ninu iṣẹ mitochondrial.
áljẹbrà
Ifosiwewe transcription NF-E2 p45 ti o ni ibatan 2 (Nrf2; orukọ pupọ NFE2L2) ngbanilaaye aṣamubadọgba ati iwalaaye labẹ awọn ipo ti wahala nipa ṣiṣakoso ikosile pupọ ti awọn nẹtiwọọki oniruru ti awọn ọlọjẹ cytoprotective, pẹlu antioxidant, anti-inflammatory, ati awọn enzymu detoxification pẹlu bi awọn ọlọjẹ ti o ṣe iranlọwọ ninu atunṣe tabi yiyọ ti awọn macromolecules ti o bajẹ. Nrf2 ni ipa to ṣe pataki ni itọju ile homeostasis cellular redox nipasẹ ṣiṣakoso biosynthesis, iṣamulo, ati isọdọtun ti glutathione, thioredoxin, ati NADPH ati nipa ṣiṣakoso iṣelọpọ ti awọn eefun atẹgun ifaseyin nipasẹ mitochondria ati NADPH oxidase. Labẹ awọn ipo homeostatic, Nrf2 yoo ni ipa lori agbara awo ilu mitochondrial, ifoyina ọra ti ọra, wiwa awọn sobusitireti (NADH ati FADH2 / succinate) fun mimi, ati idapọ ATP. Labẹ awọn ipo ti aapọn tabi ifosiwewe idagba idagbasoke, ṣiṣiṣẹ ti Nrf2 ṣe atunṣe ilosoke ifunni eefun atẹgun ti o pọ si ni mitochondria nipasẹ ilana atunkọ ti amuaradagba aiṣedede 3 ati awọn ipa biogenesis mitochondrial nipasẹ mimu awọn ipele ti ifosiwewe atẹgun iparun 1 ati olugba ti a mu ṣiṣẹ pọsi peroxisome ṣiṣẹ? coactivator 1 ?, bakanna pẹlu nipa gbigbega biosynthesis purine nucleotide. Awọn oluseji Nrf2 elegbogi, gẹgẹbi isothiocyanate sulforaphane ti o nwaye nipa ti ara, dena ṣiṣi onigbọwọ atẹgun ti iho iyipada permeability mitochondrial ati wiwu mitochondrial. Ni iyanilenu, ẹda 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole ti iṣelọpọ, ti a ṣe ni akọkọ bi oluṣe Nrf2, ni a rii lati ṣe igbega mitophagy, nitorinaa o ṣe idasi si ile homeostasis mitochondrial lapapọ. Nitorinaa, Nrf2 jẹ oṣere olokiki ni atilẹyin igbekalẹ ati iduroṣinṣin iṣẹ ti mitochondria, ati pe ipa yii jẹ pataki pataki labẹ awọn ipo ti wahala.
koko:Awọn ohun elo ti a nmọ, Awọn Cytoprotection, Keap1, Mitochondria, Nrf2.
Ifojusi
Nrf2 ni ipa pataki ninu mimu iṣeduro ile-iṣẹ redox cellular.
Nrf2 yoo ni ipa lori agbara ilu ti o ni mitochondrial ati ATP kolaginni.
Awọn Nrf2 ipa ipa mitochondrial ọra-fatidididi.
Nrf2 ṣe atilẹyin fun igbekale ati iṣẹ-ṣiṣe iṣẹ ti mitochondria.
Awọn activators Nrf2 ni awọn anfani anfani nigbati iṣẹ mitochondrial ti ni ilọsiwaju.
ifihan
Ifosiwewe transcription NF-E2 p45-ti o ni ibatan ifosiwewe 2 (Nrf2; orukọ pupọ NFE2L2) ṣe ilana ikosile ti awọn nẹtiwọọki ti awọn jiini ti o ṣafikun awọn ọlọjẹ pẹlu awọn iṣẹ oriṣiriṣi cytoprotective. Nrf2 funrararẹ ni iṣakoso ni akọkọ ni ipele ti iduroṣinṣin amuaradagba. Labẹ awọn ipo ipilẹ, Nrf2 jẹ amuaradagba igba diẹ ti o tẹriba ibigbogbo ilosiwaju ati ibajẹ proteasomal. Awọn ọna asopọ ligase mẹta ti o mọ julọ wa ti o ṣe alabapin si ibajẹ ti Nrf2. Itan-akọọlẹ, olutọsọna odi akọkọ ti Nrf2 lati wa ni awari ni Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) [1], amuaradagba adaparọ amuaradagba fun Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubiquitin ligase [2], [3], [ 4]. Keap1 nlo siseto cyclic ti o munadoko ti o munadoko lati fojusi Nrf2 fun ibigbogbo ati ibajẹ proteasomal, lakoko eyiti Keap1 ti wa ni atunda nigbagbogbo, gbigba gbigba laaye lati tẹsiwaju (Fig 1A) [5]. Nrf2 tun wa labẹ ibajẹ ti o ni ilaja nipasẹ glycogen synthase kinase (GSK) 3 /? - TrCP-dependent Cul1-based ubiquitin ligase [6], [7]. Laipẹ julọ, o royin pe, lakoko awọn ipo ti wahala reticulum endoplasmic, Nrf2 wa ni ibigbogbo ati ibajẹ ninu ilana ti o laja nipasẹ E3 ubiquitin ligase Hrd1 [8].
Nọmba 1 Ẹsẹ abuda oniṣan ti aarin ati atunṣe fun atunṣe fun ibajẹ ti o ni ibamu pẹlu Keap1 ti Nrf2. (A) Nrf2 ṣe ifẹmọ si Keap1 dimerku: akọkọ nipasẹ awọn oniwe-affinity giga ETGE (awọn ọpá pupa) apakan-ašẹ ati lẹhinna nipasẹ awọn alailẹgbẹ kekere DLG (awọn igi dudu) isakoso-ašẹ. Ninu iṣọye yii ti eka ile-amọradagba, Nrf2 n gba ibi-ikakalẹ ati pe o wa ni idojukọ fun ibajẹ proteasomal. Oṣuwọn Keap1 ti wa ni atunṣe ati ni anfani lati sopọ si Nrf2 ti a tumọ sibẹ, ati pe ọmọ naa bẹrẹ lẹẹkansi. (B) Awọn alailẹgbẹ (awọn okuta funfun) n ṣe pẹlu cysteines sensọ ti Keap1 (awọn ọṣọ buluu), ti o yori si ayipada iyipada ati iṣẹ isọmọ iyọkuro sobusitireti. Free Keap1 ko ni atunṣe, ati Nrf2 ti n ṣaṣepọ tuntun n ṣajọ ati translocates si arin.
Ni afikun si ṣiṣe bi protein-apẹrẹ adapter ligatse ligatitin, o jẹ tun sensọ fun titobi awọn ti nṣiṣẹ ti kii-kekere ti Nrf1 (ti a npe ni awọn onducers) [2]. Awọn alatomii ṣinṣin awọn igbiyanju ti ibajẹ ti Keap9-mediated ti Nrf1 nipasẹ iyipada iyipada ti o wa ni cysteine kan pato laarin Keap2 [1], [10] tabi nipa titẹ si gangan Keap11: Nrf1 isopọ to ni wiwo [2], [12]. Nitori naa, Nrf13 ko ni ipalara, ati pe ifosiwewe transcription yoo ṣajọ ati ki o translocates si nu (Fig. 2B), ni ibiti o ti n ṣe awọn olutẹri pẹlu kan kekere Maf protein; sopọ si awọn eroja antioxidant-response, awọn agbegbe ti o wa ni oke afẹfẹ ti awọn jiini rẹ; o si bẹrẹ transcription [1], [14], [15]. Batiri ti Nrf16 afojusun wa pẹlu awọn ọlọjẹ pẹlu awọn iṣẹ cytoprotective oniruuru, pẹlu awọn enzymu ti xenobiotic ti iṣelọpọ agbara, awọn ọlọjẹ pẹlu ẹda ara ati awọn iṣẹ egboogi-flammatory, ati awọn subunits proteasomal, ati awọn ọlọjẹ ti o ṣe atunṣe cellostas redox homeostasis ati ki o kopa ninu iṣelọpọ iṣeduro.
Nrf2: Alakoso Titunto si ti Ile-iṣẹ Ilepa Redox
Iṣe ti Nrf2 bi olutọju oluwa ti cellular redox homeostasis jẹ olokiki jakejado. Ifihan pupọ ti mejeeji catalytic ati awọn ipin ilana ilana ti? -Glutamyl cysteine ligase, enzymu ti n ṣe igbesẹ idiwọn oṣuwọn ninu biosynthesis ti dinku glutathione (GSH), jẹ itọsọna taara nipasẹ Nrf2 [17]. Ipele xCT ti eto xc-, eyiti o ṣe agbewọle cystine sinu awọn sẹẹli, tun jẹ afojusun transcriptional taara ti Nrf2 [18]. Ninu sẹẹli, cystine faragba iyipada si cysteine, asọtẹlẹ fun biosynthesis ti GSH. Ni afikun si ipa rẹ ni GSH biosynthesis, Nrf2 n pese awọn ọna fun itọju ti glutathione ni ipo ti o dinku nipasẹ ilana atunkọ idapo ti glutathione reductase 1 [19], [20], eyiti o dinku glutathione oxidized si GSH ni lilo idinku awọn iruwe lati NADPH . NADPH ti a beere ni a pese nipasẹ akọkọ awọn ensaemusi ti o npese NADPH, enzymu malic 1 (ME1), isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), ati 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD), gbogbo eyiti o jẹ transcriptionally ṣe ilana ni apakan nipasẹ Nrf2 (Fig. 2) [21], [22], [23], [24]. Ni iyanilenu, Nrf2 tun ṣe atunṣe ikasi pupọ pupọ ti cytosolic, microsomal, ati awọn fọọmu mitochondrial ti aldehyde dehydrogenase [25], eyiti o lo NAD (P) + gẹgẹbi alabaṣiṣẹpọ, fifun NAD (P) H. Nitootọ, awọn ipele ti NADPH ati ipin NADPH / NADP + wa ni isalẹ ni fibroblast ti oyun ti a ya sọtọ lati awọn eku Nrf2-knockout (Nrf2-KO) ti a fiwera si awọn sẹẹli lati awọn ẹlẹgbẹ iru-iru wọn (WT), ati awọn ipele NADPH dinku lori kikan Nrf2 ni awọn ila sẹẹli alakan pẹlu Nrf2 ti nṣiṣe lọwọ n ṣiṣẹ [26]. Gẹgẹbi a ti nireti, awọn ipele ti GSH wa ni isalẹ ninu awọn sẹẹli eyiti Nrf2 ti bajẹ; ni idakeji, ifisilẹ Nrf2 nipasẹ jiini tabi awọn ọna iṣoogun nyorisi ilana GSH [27], [28], [29]. Ni pataki, Nrf2 tun ṣe atunṣe ikosile pupọ ti thioredoxin [30], [31], [32], thioredoxin reductase 1 [28], [29], [32], [33], ati sulfiredoxin [34], eyiti o ṣe pataki fun idinku ti awọn thiols amuaradagba ti eefin.
Nọmba 2 Igbesẹ ti Nrf2 ninu iṣelọpọ ti awọn ẹyin ti nyara proliferating. Nrf2 jẹ olutọsọna rere ti awọn jiini ti o ṣafikun awọn ensaemusi ni apa ifoyina [ie, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) ati 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD)] ati apa ti kii ṣe iyọkuro [ie, transaldolase 1 (TALDO1) ati transketolase ( TKT)] ti ipa ọna fosifeti pentose. G6PD ati PGD ṣe ina NADPH. Nrf2 tun ṣe atunṣe ikosile pupọ ti awọn enzymu ti o npese NADPH meji miiran, malusi enzymu 1 (ME1) ati isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1). Ifihan pupọ ti phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), eyiti o ṣe agbewọle titẹsi si ọna ọna biosynthetic de novo purine, tun daadaa ni aṣẹ nipasẹ Nrf2, gẹgẹ bi ikosile ti methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2), enzymu mitochondrial pẹlu ipa pataki Pipese awọn ẹyọ-erogba kan fun de novo purine biosynthesis. Pyruvate kinase (PK) ti ni ofin ni odi nipasẹ Nrf2 ati pe o nireti lati ṣe ojurere fun ikopọ ti awọn agbedemeji glycolytic ati, pẹlu G6PD, ṣiṣan iṣelọpọ nipasẹ ọna pentose fosifeti ati idapọ ti awọn acids nucleic, amino acids, ati phospholipids. Nrf2 ṣe atunṣe ilana odi ti ifihan pupọ ti ATP-citrate lyase (CL), eyiti o le mu ki wiwa citrate wa fun lilo mitochondrial tabi (nipasẹ isocitrate) fun IDH1. Pupa ati buluu tọka ilana rere ati odi, lẹsẹsẹ. Mitochondrion ti han ni grẹy. Awọn kuru ti iṣelọpọ: G-6-P, glucose 6-phosphate; F-6-P, fructose 6-fosifeti; F-1,6-BP, fructose 1,6-bisphosphate; GA-3-P, glyceraldehyde 3-fosifeti; 3-PG, 3-phosphoglycerate; PEP, phosphoenolpyruvate; 6-P-Gl, 6-phosphogluconolactone; 6-PG, 6-phosphogluconate; R-5-P, ribulose 5-fosifeti; PRPP, 5-phosphoribosyl -? - 1-pyrophosphate; THF, tetrahydrofolate; IMP, inosine monophosphate; AMP, adenosine monophosphate; GMP, guanosine monophosphate.
Fun ipa pataki ti Nrf2 gẹgẹbi olutọju oluwa ti aifọwọyi ile-iṣẹ redox cellular, kii ṣe ohun iyanu pe, ni akawe si awọn ẹyin WT, awọn ipele ti awọn atẹgun atẹgun atẹgun (ROS) to ga julọ ni o wa ninu awọn sẹẹli ti Nrf2 ti ṣubu (Nrf2-KO) [35]. Iyatọ yii paapaa ṣubu lori ipenija pẹlu awọn aṣoju ti o nfa wahala iṣeduro. Pẹlupẹlu, awọn aipe ti ko ni Nrf2 jẹ diẹ ti o ni imọran si oro ti awọn oxidants ti awọn oriṣiriṣi oriṣiriṣi ko si le ṣe idaabobo nipasẹ awọn oniṣẹ Nrf2, eyi ti, labẹ awọn ipo kanna, pese aabo ti o ni pipẹ fun awọn wiwa WT [29], [36] , [37]. Ni afikun si ibi-ipamọ ile-iṣẹ redox cellular, Nrf2 tun ṣe pataki fun titọju ile-iṣẹ mitochondrial redox homeostasis. Bayi, ti a ṣe afiwe WT, gbogbo awọn adagun NADH mitochondrial ti wa ni ilosoke sii ni Keap1-KO ati pe o ti dinku pupọ ni awọn Nrf2-KO ẹyin [35].
Lilo awọn aworan ti n gbe, a ṣe akiyesi awọn oṣuwọn ti awọn iṣẹ ROS ni awọn akẹkọ akọkọ glioneuronal ati awọn ẹya ara ti iṣan ti o yatọ lati WT, Nrf2-KO, tabi Keap1-knockdown (Keap1-KD) eku [38]. Bi o ti ṣe yẹ, oṣuwọn ti ROS gbóògì jẹ yiyara ni awọn Nrf2-KO ẹyin ati awọn tissues ni akawe si awọn ẹgbẹ WT wọn. Sibẹsibẹ, a ṣe akiyesi lairotẹlẹ pe, ni akawe si WT, awọn sẹẹli Keap1-KD tun ni awọn oṣuwọn ti o ga julọ ti iṣelọpọ ROS, biotilejepe awọn iyatọ ti iyatọ laarin WT ati Keap1-KD genotypes jẹ kere ju ti laarin WT ati Nrf2-KO . A lẹhinna ṣe atupale awọn ipele mRNA ti NOX2 ati NOX4, awọn ipinnu adari catalyst ti awọn iyatọ NADPH oxidase (NOX) ti a ti fi sinu idibajẹ ọpọlọ, ti o si ri pe NOX2 ti pọ ni ilọsiwaju labẹ awọn ipo ti aipe Nrf2, lakoko NOX4 jẹ alailẹgbẹ nigbati Nrf2 ti muu ṣiṣẹ pọ, bi o tilẹ jẹ pe o kere julọ. Ni afikun, titobi upregulation ninu awọn sẹẹli ati awọn tissu lati inu eku eniyan ti o ni ibamu pẹlu awọn idiwọn ti o baamu ni ROS production [38]. O yanilenu pe Nrf2 kii ṣe ilana NADPH oxidase nikan, ṣugbọn awọn ROS ti NADPH oxidase ṣe le mu Nrf2 ṣiṣẹ, bi a ṣe han ni awọn epithelial cell ati awọn cardiomyocytes [39], [40]. Pẹlupẹlu, iwadi ti o ṣe pẹ diẹ ti ṣe afihan pe ifisilẹ NADPH oxidase-ti o gbẹkẹle ti Nrf2 jẹ apẹrẹ pataki fun idaabobo lodi si ipalara mitochondrial ati iku iku ninu okan lakoko igbakuru titẹ ijakadi ti [41].
Ni afikun si iṣẹ-ṣiṣe catalytic ti NADPH oxidase, isunmi mitochondrial jẹ orisun pataki intracellular miiran ti ROS.By lilo ti mitochondria-specific probe MitoSOX, a ti ṣe ayẹwo igbelaruge ti ROS ti awọn orisun mitochondrial si iṣẹ ROS gbogbo agbaye ni awọn olukọ glioneuronal akọkọ ti o ya sọtọ lati WT, Nrf2-KO, tabi Keap1-KD eku [38]. Gẹgẹbi a ti ṣe yẹ, awọn ẹiyẹ Nrf2-KO ni awọn oṣuwọn to gaju ti ROS production mitochondrial ju WT. Ni ibamu pẹlu awọn awari fun ṣiṣejade ROS gbogbo, awọn oṣuwọn ti ROS production mitochondrial ni Keap1-KD ni o ga julọ pẹlu awọn sẹẹli WT. Pẹlupẹlu, idinamọ eka ti mo pẹlu erupẹlu mu ki ilosoke ilosoke ninu iṣawari ROS mitochondrial ni awọn faili WT ati Keap1-KD, ṣugbọn ko ni ipa ni awọn sẹẹli Nrf2-KO. Ni idakeji si ilosoke ti a reti ni ṣiṣe ROS mitochondrial ni awọn wiwa WT lẹhin afikun ti pyruvate (lati mu wiwa NADH, mu ki o pọju awọ ara ilu, ki o si ṣe imuduro isinmi), iṣelọpọ ti ROS dinku ni awọn eroja Nrf2-KO. Papọ, awọn awari wọnyi ṣe afihan pe, ni aisi Nrf2: (i) iṣẹ ti eka ti a ko ni idijẹ, (ii) iṣẹ ti o jẹ ailera ti eka I jẹ nitori iyasoto awọn sobsitireti, ati (iii) iṣẹ ti ko ni agbara Mo jẹ ọkan ninu awọn idi pataki fun iṣeduro ROS ti o wa ni mitochondrial, o ṣee ṣe nipasẹ yiyipada ina mọnamọna lati eka II.
Nrf2 n ni ipa lori Pupọ ati iṣunmi Mitochondrial
Agbara membrahondrial membrane (?? m) jẹ itọka gbogbo agbaye ti ilera mitochondrial ati ipo ijẹ-ara ti sẹẹli naa. Ninu sẹẹli ilera, a m itọju rẹ nipasẹ pq atẹgun mitochondrial. O yanilenu, aami isotopic idurosinsin pẹlu amino acids ninu iwadi awọn ọlọjẹ ti aṣa ni estrogen receptor-negative nontumorigenic human breast epithelial MCF10A cell cell ti fihan pe ẹya paati onina irinna mitochondrial NDUFA4 ti wa ni ofin nipasẹ iṣiṣẹ iṣelọpọ ti oogun (nipasẹ sulforaphane) ti Nrf2, lakoko ti iṣeduro jiini ti Nrf2 (nipasẹ titẹkun Keap1) yori si ilana ofin ti awọn ipin cytochrome c oxidase ti o wa ni isalẹ COX2 ati COX4I1 [42]. Iwadii ti proteome ẹdọ nipa lilo gel electrophoresis gel-meji-meji ati iranlọwọ ifunni lesa desorption / iwoye ibi-pupọ ti ionization ti ri pe Nrf2 ṣe atunṣe ikosile ti ipilẹṣẹ ATP synthase subunit? [43] Ni afikun, amuaradagba mitochondrial DJ-1, eyiti o ṣe ipa ninu itọju iṣẹ ti eka I [44], ti ni ijabọ lati ṣe iduroṣinṣin Nrf2 [45], [46], botilẹjẹpe awọn ipa ti ko ni ailagbara ti iṣọn-oogun tabi ṣiṣiṣẹ jiini. ti Nrf2 jẹ ominira ti DJ-1 [47]. Sibẹsibẹ, awọn abajade ti awọn akiyesi wọnyi fun iṣẹ mitochondrial ko ti ṣe iwadi.
Ni adehun pẹlu iṣẹ ailera ti eka I labẹ awọn ipo ti aipe Nrf2, basali ?? m wa ni isalẹ ni Nrf2-KO eku embryonic fibroblasts (MEFs) ati awọn sẹẹli glioneuronal akọkọ ti aṣa ni afiwe pẹlu awọn ẹlẹgbẹ WT wọn (Fig. 3, inset) [35]. Ni ifiwera, ipilẹ baser ?? m ga julọ nigbati Nrf2 ṣe agbekalẹ tito-lẹsẹsẹ lọna jiini (nipasẹ titọ lu tabi kolu ti Keap1). Awọn iyatọ wọnyi ninu ?? m laarin awọn genotypes fihan pe imunilara ni ipa nipasẹ iṣẹ ti Nrf2. Nitootọ, imọ ti agbara atẹgun ni ipinlẹ ipilẹ ti fi han pe, ni akawe si WT, agbara atẹgun wa ni isalẹ ni Nrf2-KO ati Keap1-KO MEFs, nipasẹ ~ 50 ati ~ 35%, lẹsẹsẹ.
Ṣiṣe eto 3 ti a pese fun iṣẹ iṣẹ mitochondrial labẹ awọn ipo ti aipe Nrf2. (1) Awọn ipele ti o dinku ti ME1, IDH1, G6PD, ati PGD ja si awọn ipele NADPH isalẹ. (2) Awọn ipele ti GSH tun jẹ kekere. (3) Iṣẹ ṣiṣe kekere ti ME1 le dinku adagun ti pyruvate titẹ si mitochondria. (4) Iran ti NADH ni o lọra, ti o yori si iṣẹ ti ko bajẹ ti eka I ati iṣelọpọ iṣelọpọ ROS mitochondrial pọ sii. (5) Idinku ti FAD si FADH2 ninu awọn ọlọjẹ mitochondrial tun dinku, sisalẹ iṣan itanna lati FADH2 si UbQ ati sinu eka III. (6) Ibiyi ti o lọra ti UbQH2 le dinku iṣẹ enzymu ti succinate dehydrogenase. (7) Awọn ipele ti o pọ si ti ROS le tun dojuti iṣẹ ti eka II. (8) Iṣe ṣiṣe kekere ti ifoyina ọra ọra ṣe alabapin si wiwa sobusitireti ti o dinku fun mimi mitochondrial. (9) Glycolysis ti ni ilọsiwaju bi ẹrọ isanpada fun iṣelọpọ ATP ti o dinku ninu irawọ irawọ ara eefun. (10) ATP synthase ṣiṣẹ ni yiyipada lati ṣetọju ?? m. Pupa ati buluu ṣe afihan ilana ofin ati ilana ilana, lẹsẹsẹ. Awọn apoti ṣe afihan wiwa ti ẹri adanwo. Inset fihan awọn aworan ti mitochondria ti WT ati Nrf2-KO awọn astrocytes cortical ti a ṣe ojulowo nipasẹ iwadii fluorescent agbara tetramethylrhodamine methyl ester (TMRM; 25 nM). Pẹpẹ asekale, 20 .m.
Awọn iyatọ wọnyi ninu 'm ati mimi laarin awọn genotypes jẹ afihan nipasẹ iwọn lilo ti awọn sobusitireti fun mimi mitochondrial. Ohun elo ti awọn sobusitireti fun ọmọ tricarboxylic acid (TCA) (malate / pyruvate, eyiti o jẹ ki o mu iṣelọpọ ti eka I sobusitireti NADH) tabi methyl succinate, sobusitireti fun eka II, fa ilosoke igbesẹ ni ?? m ni WT mejeeji ati Awọn iṣan Neu Keap1-KD, ṣugbọn iwọn ilosoke ga julọ ninu awọn sẹẹli Keap1-KD. Ti o ṣe pataki julọ, awọn apẹrẹ ti idahun si awọn aropo iyipo ọmọ TCA wọnyi yatọ laarin awọn genotypes meji, nipa eyiti iyara iyara ni ?? m ninu awọn sẹẹli Keap1-KD lori afikun sobusitireti tẹle pẹlu fifisilẹ kiakia ju plateau kan lọ, ni iyanju ni pọnran iyara sobusitireti. Awọn awari wọnyi wa ni adehun sunmọ pẹlu awọn ipele ti o kere pupọ (nipasẹ 50 70%) ti malate, pyruvate, ati succinate ti a ti ṣakiyesi lẹhin iwọn 1-h kan ti [U-13C6] glucose ni Keap1-KO ni akawe si WT MEF awọn sẹẹli [24]. Ninu awọn iṣan ara Nrf2-KO, nikan pyruvate ni anfani lati mu alekun 'm, lakoko ti malate ati methyl succinate fa idibajẹ depolarization kekere. Ipa ti Nrf2 lori iṣelọpọ sobusitireti mitochondrial dabi pe ọna akọkọ ni eyiti Nrf2 yoo ni ipa lori iṣẹ mitochondrial. Atọka redox mitochondrial NADH (iwọntunwọnsi laarin agbara ti NADH nipasẹ eka I ati iṣelọpọ NADPH ninu iyipo TCA) jẹ pataki ni isalẹ ni awọn sẹẹli Nrf2-KO ni ifiwera pẹlu awọn ẹlẹgbẹ WT wọn, ati pẹlupẹlu, awọn oṣuwọn ti isọdọtun ti awọn adagun-odo ti NADH ati FADH2 lẹhin idinamọ ti eka IV (nipasẹ lilo NaCN) ni o lọra ninu awọn sẹẹli mutanti.
Ni mitochondria ti a ya sọtọ lati ọpọlọ murine ati ẹdọ, afikun awọn sobusitireti fun eka I tabi fun eka II mu alekun agbara atẹgun pọ si ni okun sii nigbati Nrf2 ti muu ṣiṣẹ ati pe o dinku daradara nigbati Nrf2 ba ni idamu [35]. Nitorinaa, malate n mu oṣuwọn ti o ga julọ ti agbara atẹgun ni Keap1-KD ṣe afiwe WT, ṣugbọn ipa rẹ ko lagbara ni Nrf2-KO mitochondria. Bakan naa, ni iwaju rotenone (nigbati a ba dẹkun eka mi), succinate n mu agbara atẹgun ṣiṣẹ si iwọn nla ni Keap1-KD ti a fiwera si WT, lakoko ti idahun ni Nrf2-KO mitochondria ti dinku. Ni afikun, awọn aṣa akọkọ ati awọn eku Nrf2-KO jẹ aibalẹ diẹ si majele ti awọn oludena II ti o ni idiwọ 3-nitropropionic acid ati malonate, lakoko ti o ti jẹ ki isopọ alatagba ti Nrf2-overexpressing astrocytes jẹ aabo [48], [49]. Bakan naa, awọn eku Nrf2-KO ni o ni itara si, lakoko ti jiini tabi imuṣiṣẹ oogun ti Nrf2 ni awọn ipa aabo lodi si, neurotoxicity ti o ṣẹlẹ nipasẹ eka I oniduro 1-methyl-4-phenylpyridinium ion ni 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6, Aworan ẹranko 49-tetrahydropyridine ti arun Parkinson? S [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [XNUMX].
Ipilẹ iṣakoso atẹgun (RCR), ipin ti Ipinle 3 (ti o ni iwuri ADP) si mimi ti Ipinle 4 (ko si ADP bayi), ti dinku ni isansa ti Nrf2, ṣugbọn RCR jẹ iru laarin Keap1-KD ati WT mitochondria [35 ]. Bi RCR ṣe jẹ itọkasi iye ti sisopọ ti iṣẹ pq atẹgun mitochondrial si irawọ ara eefun, wiwa yii tọka pe oṣuwọn ti atẹgun ti o ga julọ ni Keap1-KD mitochondria kii ṣe nitori aiṣipọ ti phosphorylation oxidative. O daba ni imọran siwaju sii pe phosphorylation ti eefun eefin jẹ daradara siwaju sii nigbati Nrf2 ti muu ṣiṣẹ. Iwọn atẹgun ti o ga julọ ni Keap1-KD mitochondria jẹ ibamu pẹlu awọn ipele giga ti iṣelọpọ ROS mitochondrial [38] bi awọn oṣuwọn atẹgun ti o ga julọ le ja si jijo itanna ele ti o pọ sii. Sibẹsibẹ, labẹ awọn ipo ti aapọn ifasita, iṣelọpọ ROS ti o pọ si ni ihamọ nipasẹ ilana igbasilẹ transcriptional ti igbẹkẹle ti Nrf2 ti amuaradagba uncoupling 3 (UCP3), eyiti o mu ki ihuwasi proton ti membrahondrial membrane ti inu ati nitorinaa dinku iṣelọpọ ti superoxide [62]. Laipẹpẹ, a fihan pe ọja peroxidation ọra 4-hydroxy-2-nonenal ṣe ilaja ilana imuduro ti Nrf2 ti UCP3 ni awọn cardiomyocytes; eyi le ṣe pataki pataki fun aabo labẹ awọn ipo ti aapọn ifunni gẹgẹbi awọn ti o wa lakoko ischemia reperfusion [63].
Nrf2 ni ipa lori ṣiṣe ti Phosphorylation Oxidative ati Nisopọ ti ATP
Ni adehun pẹlu ipa ti Nrf2 lori mimi, ni ọpọlọ ati ẹdọ mitochondria, aipe Nrf2 awọn iyọrisi ṣiṣe dinku ti phosphorylation eefun (bi a ti ṣe iṣiro nipasẹ ipin ti ADP si atẹgun, eyiti o jẹ fun isopọ ATP), lakoko ti o ti ṣiṣẹ Nrf2 (Keap1 -KD) ni idakeji ipa [35]. Ti a fiwera si WT, awọn ipele ATP ga julọ ni awọn sẹẹli pẹlu ilana atunṣe ti Nrf2 ati isalẹ nigbati Nrf2 ti lu lulẹ [64] tabi ti o bajẹ [35]. Pẹlupẹlu, lilo awọn oludena ti phosphorylation oxidative (oligomycin) tabi glycolysis (iodoacetic acid) ti fi han pe Nrf2 ṣe ayipada ọna eyiti awọn sẹẹli ṣe ṣe ATP. Nitorinaa, ninu awọn iṣan WT, oligomycin fa idasonu pipe ni ATP ati iodoacetic acid ko ni ipa siwaju. Ni ifiyesi, ninu awọn sẹẹli Nrf2-KO, oligomycin mu awọn ipele ATP pọ si, eyiti o jẹ lẹhinna laiyara, ṣugbọn patapata, ti dinku nipasẹ iodoacetic acid, ti o tọka pe ni isansa ti Nrf2, glycolysis, ati kii ṣe phosphorylation oxidative, ni orisun akọkọ ti iṣelọpọ ATP. O yanilenu, laibikita ṣiṣe ti o pọ si ti phosphorylation eefun ninu awọn sẹẹli Keap1-KD, afikun awọn abajade oligomycin ni ~ 80% idinku ninu awọn ipele ATP, ati iodoacetic acid fa idibajẹ ~ 20% siwaju sii. Nitorinaa, boya aipe Nrf2 tabi imuṣiṣẹ idasilẹ rẹ dinku ilowosi ti phosphorylation eefun ati mu ilowosi ti glycolysis si isopọ ti ATP. A ṣe akiyesi ipa yii ni pataki nigbati Nrf2 ko si ati pe o wa ni ibamu pẹlu igbẹkẹle ti ?? m lori wiwa glucose ni alabọde [35] ati awọn ipele ti o pọ si ti awọn agbedemeji glycolytic (G-6-P, F-6-P , dihydroxyacetone fosifeti, pyruvate, ati lactate) lẹhin ti kolu ti Nrf2 [24].
Alekun ninu awọn ipele ATP lẹhin idinamọ ti F1F0-ATPase nipasẹ oligomycin tọka pe ni isansa ti Nrf2, awọn iṣẹ F1F0-ATPase bi ATPase kii ṣe ATP synthase, ie, o ṣiṣẹ ni idakeji. Iru iyipada ninu iṣẹ ṣee ṣe afihan iwulo lati fa awọn proton kọja kọja awo inu mitochondrial ni igbiyanju lati ṣetọju 'm, eyiti o ṣe pataki fun iduroṣinṣin iṣẹ-ṣiṣe ti ẹya ara ẹrọ yii. Iyipada ti iṣẹ ti F1F0-ATPase tun jẹ ẹri nipasẹ depolarization mitochondrial ti a ṣakiyesi lori iṣakoso oligomycin si awọn sẹẹli Nrf2-KO, eyiti o wa ni idakeji didasilẹ si hyperpolarization ti n ṣẹlẹ ni WT wọn tabi awọn ẹlẹgbẹ alaini Keap1 [35]. Iwoye, o dabi pe labẹ awọn ipo ti aipe Nrf2 aipe ATP ni a ṣe ni akọkọ ni glycolysis, ati pe ATP yii lẹhinna lo ni apakan nipasẹ F1F0-ATPase lati ṣetọju 'm.
Nrf2 mu igbelaruge Metchondrial Fatty Acid Oxidation
Ipa ti aipe Nrf2 lori 'm ni a sọ ni pataki nigbati awọn ẹyin ba wa ni isunmọ ni alabọde laisi glucose, ati pe' m jẹ ~ 50% isalẹ ni Nrf2-KO ni akawe si awọn sẹẹli WT [35]. Labẹ awọn ipo ti aipe glucose, ifoyina ọra ọra mitochondrial (FAO) jẹ olupese pataki ti awọn sobusitireti fun mimi ati irawọ ara eefun, ni iyanju pe Nrf2 le ni ipa lori FAO. Nitootọ, ṣiṣe ti FAO fun okun gigun (C16: 0) ọra ti a dapọ ti ọpẹ aciditic ati ọna kukuru (C6: 0) hexanoic acid ga julọ ni Keap1-KO MEF ati ọkan ti ya sọtọ ati ẹdọ mitochondria ju ti wọn lọ Awọn alabaṣiṣẹpọ WT, lakoko ti o wa ni isalẹ ni awọn sẹẹli Nrf2-KO ati mitochondria [65]. Awọn ipa wọnyi tun jẹ ibaramu ti o ga julọ si awọn eniyan: nitootọ, awọn iyipada ijẹ-ara ti o tọka si isopọmọ ti o dara julọ ti FAO pẹlu iṣẹ-ṣiṣe ti iyipo TCA ni a ti royin lati waye ninu awọn ẹkọ idawọle eniyan pẹlu awọn ounjẹ ti o ni ọlọrọ ni glucoraphanin, iṣaaju ti kilasika Nrf2 activator sulforaphane [ 66].
Lakoko igbesẹ akọkọ ti mitochondrial FAO, pro-R hydrogen ti? -Carbon fi oju silẹ bi hydride kan ti o dinku alabaṣiṣẹpọ FAD si FADH2, eyiti o jẹ ki o gbe awọn elekitironi lọ si ubiquinone (UbQ) ninu pq atẹgun, ni ipari idasi si iṣelọpọ ATP . Lakoko ti iwuri ti FAO nipasẹ palmitoylcarnitine ni isansa ti glukosi n fa alekun ti a reti ni awọn ipele ATP ni awọn sẹẹli WT ati Keap1-KO, pẹlu igbega ATP ni iyara ni awọn sẹẹli Keap1-KO, itọju kanna ko ṣe awọn ayipada ATP ni Nrf2-KO MEFs [65]. Iwadii yii ṣe afihan pe, ni isansa ti Nrf2, FAO ti tẹmọlẹ, ati pẹlupẹlu, o tumọ si idinku FAO gẹgẹbi ọkan ninu awọn idi fun awọn ipele ATP isalẹ labẹ awọn ipo ti aipe Nrf2 [35], [64].
Paapa, awọn ẹiyẹ 293 T eniyan ti Nrf2 ti pa ni gbolohun kekere ti CPT1 ati CPT2 [67], awọn idibo meji ti carnitine palmitoyltransferase (CPT), isansa ti oṣuwọn ti oṣuwọn ni FAO mitochondrial. Ni adehun, awọn ipele mRNA ti Cpt1 wa ni isalẹ ni awọn ẹdọ Nrf2-KO ni afiwe si [WM 68] WT. CPT ṣe ayipada gbigbe gbigbe ti ẹgbẹ acyl ti ọra acyl-CoA ti o ni pipẹ lati coenzyme A si l-carnitine ati bayi jẹ ki o wọle ti acylcarnitine lati cytoplasm sinu mitochondria. Biotilẹjẹpe a ko ti ayẹwo yii titi di oni, o ṣee ṣe pe ni afikun si awọn ipa ti transcriptional lori ikosile CPT1, Nrf2 le tun ni ipa lori iṣẹ ti enzymu yii nipa fifakoso awọn ipele ti alakoso alastaic akọkọ, malonyl-CoA. Eyi jẹ nitori pe, nipasẹ sisẹ ti ko niyeye, Nrf2 ṣe atunṣe ikosile ti asẹ CA desaturase (SCD) [69] ati citrate lyase (CL) [69], [70]. Ibanujẹ, knockout tabi ihamọ ti SCD nyorisi afikun phosphorylation ati ibere ti AMP-amuaradagba kinase (AMPK) [71], [72], [73], ati pe a le sọ pe, laisi Nrf2, awọn ipele SCD yoo mu sii, ni ọna ti o din iṣẹ AMPK silẹ. Eyi le ṣe itumọ siwaju sii nipasẹ awọn ipele amuaradagba ti a dinku ti AMPK ti a ti woye ni awọn ẹdọ ti awọn kọn Nrf2-KO [68], wiwa ti o wa ni ibamu pẹlu awọn ipele AMPK ti o pọ, ti a ti sọ ni awọn livers ti Keap1-KD eku [74]. Idi kan ti iṣẹ AmPK ti o dinku ni ifipalẹ ti phosphorylation ti ko ni nkan (ni Ser79) ti acetyl-CoA carboxylase (ACC) [75], eyi ti a le ṣe atunṣe transcriptionally siwaju sii ni laisi Nrf2 nitori pe Nrf2 ṣiṣẹda [70] ]. Iṣẹ-ṣiṣe giga ACC, ni apapo pẹlu ikẹkọ CL ti o ga ti yoo mu iṣẹ-ṣiṣe ti acetyl-CoA, iyọti fun ACC, le mu awọn ipele ti ACC sii, malonyl-CoA. Awọn ipele giga ti malonyl-CoA yoo daabobo CPT, nitorina dinku awọn gbigbe ti awọn acids fatty sinu mitochondria. Nikẹhin, Nrf2 ṣe atunṣe ikosile ti CD36 [76], gbigbe kan ti o gbe awọn acids fatty jade kuro ni pipasẹ pipọ ati awọn membran mitochondrial. Bayi, ilana kan ti Nrf2 ṣe le ni ipa lori ṣiṣe ti FAO mitochondrial jẹ nipasẹ gbigbe ilana gbigbe awọn acids fatty chain gun si mitochondria.
Ni afikun si ilana itọnisọna taara, Nrf2 tun le ṣe atunṣe ṣiṣe ti FAO mitochondrial nipasẹ awọn ipa rẹ lori iṣelọpọ ti iṣelọpọ redox cellular. Eyi le jẹ pataki julọ nigbati iṣẹ Nrf2 jẹ kekere tabi ti ko si, awọn ipo ti o yi iyipada ipo aifọwọyi sẹẹli si ipo ti a ti fọ lọwọ. Nitootọ, ọpọlọpọ awọn enzymes FAO ti a ti mọ bi aibalẹ fun awọn ayipada atunṣe. Ọkan iru elemu naa jẹ gigun-gun acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD), eyi ti o ṣe pataki ju 80% si iṣẹ palmitoyl-CoA dehydrogenation ninu awọn eniyan [77]. O yanilenu, Hurd et al. [78] ti fihan pe VLCAD ni awọn atunku cysteine ti o tun yipada ipo atunṣe wọn lori ipalara ti o wa ni ẹmi ara eegun mitochondria si H2O2. Pẹlupẹlu, S-nitorlation ti ẹdọ titobi VLCAD ni Cys238 ṣe iṣedede ṣiṣe ti o yẹ fun elezyme [79], ati pe o jẹ pe oxidation ti cysteine kanna le ni ipa idakeji, lẹhinna dinku iṣẹ ṣiṣe ti FAO mitochondrial. Nitorina o ṣee ṣe pe, biotilejepe awọn ipele ikosile ti VLCAD ko ṣe pataki yatọ si ni WT, Nrf2-KO, tabi Keap1-KO MEFs [65], iṣẹ aṣayan enzyme ti VLCAD le jẹ kekere ni isansa Nrf2 nitori awọn ipele ti o ga julọ ti ROS.
Ni ibamu si gbogbo awọn awari wọnyi, o le dabaa pe (Fig 3): laisi isansa ti Nrf2, awọn ipele NADPH wa ni isalẹ nitori ikasi ikosile ti ME1, IDH1, G6PD, ati PGD. Awọn ipele ti dinku glutathione tun jẹ kekere nitori ikasi ikuna ti awọn ensaemusi ti o kopa ninu biosynthesis ati isọdọtun rẹ ati awọn ipele isalẹ ti NADPH ti o nilo fun iyipada ti ifoyina si ọna dinku ti glutathione. Ifihan kekere ti ME1 yoo dinku adagun ti pyruvate titẹ si mitochondria, pẹlu glycolysis di orisun pataki ti pyruvate. Iran ti NADH ni o lọra, o yori si iṣẹ ti ko bajẹ ti eka I ati iṣelọpọ iṣelọpọ ROS mitochondrial pọ sii. Idinku ti FAD si FADH2 tun lọra, o kere ju apakan apakan nitori ifoyina ọra acid ti ko munadoko, fifaṣọn ṣiṣan itanna lati FADH2 si UbQ ati sinu eka III. Gẹgẹ bi UbQH2 jẹ olumuuṣiṣẹ ti succinate dehydrogenase [80], fifalẹ iṣeto rẹ le dinku iṣẹ ṣiṣe enzymu ti succinate dehydrogenase. Awọn ipele ti o pọ si ti superoxide ati hydrogen peroxide le dojuti iṣẹ II ti o nira siwaju [81]. Iṣe ṣiṣe kekere ti ifoyina ọra ọra ṣe alabapin si wiwa sobusitireti ti o dinku fun mimi mitochondrial ati iṣelọpọ ATP ninu irawọ irawọ ara eefun. Gẹgẹbi ẹrọ isanpada, glycolysis ti ni ilọsiwaju. Awọn iṣẹ iṣelọpọ ATP ni yiyipada, bi ATPase, ni igbiyanju lati ṣetọju 'm'.
Nrf2 ati Mitochondrial Biogenesis
O ti royin pe, ni akawe si WT, awọn ẹdọ ti awọn eku Nrf2-KO ni akoonu mitochondrial isalẹ (gẹgẹbi a ti pinnu nipasẹ ipin ti mitochondrial si DNA iparun); eyi tun dinku nipasẹ iyara 24-h ninu mejeeji WT ati awọn eku Nrf2-KO; ni idakeji, botilẹjẹpe ko yatọ si WT labẹ awọn ipo ifunni deede, akoonu mitochondrial ninu awọn eku pẹlu iṣẹ Nrf2 giga ko ni ipa nipasẹ aawẹ [82]. O yanilenu, ifikun pẹlu Nrf2 activator (R) -? - lipoic acid [83], [84], [85] nse igbelaruge mitochondrial biogenesis ni 3T3-L1 adipocytes [86]. Awọn kilasi meji ti awọn olutọsọna transcriptional iparun ṣe awọn ipa to ṣe pataki ni biogenesis mitochondrial. Kilasi akọkọ jẹ awọn ifosiwewe transcription, gẹgẹbi awọn nkan atẹgun atẹgun11 ati 2, eyiti o ṣakoso ikosile ti awọn jiini ti o ṣiṣatunkọ awọn ipin ti awọn eka atẹgun marun, awọn ẹya itumọ mitochondrial, ati awọn ensaemusi biosynthetic heme ti o wa ni agbegbe si matrix mitochondrial [88]. Piantadosi et al. [89] ti fihan pe ilana igbasilẹ transcriptional ti o gbẹkẹle Nrf2 ti ifosiwewe atẹgun iparun 1 ṣe igbega biogenesis mitochondrial ati aabo lodi si cytotoxicity ti oluranlowo anthracycline chemotherapeutic cardiotoxic doxorubicin. Ni idakeji, Zhang et al. [82] ti royin pe ifisilẹ jiini ti Nrf2 ko ni ipa lori ikosile mRNA ipilẹ ti ifunni atẹgun iparun 1 ninu ẹdọ murine.
Ẹka keji ti awọn olutọsọna transcriptional iparun pẹlu awọn iṣẹ to ṣe pataki ni biogenesis mitochondrial jẹ awọn alakọwe transcriptional, gẹgẹ bi olugba ti n mu proliferator peroxisome ṣiṣẹ? awọn alabaṣiṣẹpọ (PGC) 1? ati 1 ?, eyiti o ṣe pẹlu awọn ifosiwewe transcription, transcriptional basal ati ẹrọ fifọ RNA, ati awọn enzymu ti n ṣe atunṣe itan-akọọlẹ [88], [90], [91]. Ifihan ti idile PGC1 ti awọn coactivators ni ipa nipasẹ ọpọlọpọ awọn ifihan agbara ayika. Itọju ti awọn fibroblasts eniyan pẹlu Nrf2 activator sulforaphane fa ilosoke ninu ibi-mitochondrial ati fifa irọbi ti PGC1? ati PGC1? [92], botilẹjẹpe igbẹkẹle agbara lori Nrf2 ko ṣe ayẹwo ninu iwadi yii. Sibẹsibẹ, awọn eku dayabetiki ninu eyiti Nrf2 ti muu ṣiṣẹ nipasẹ keap1 pupọ hypomorphic knockdown (db / db: Keap1flox /?: Nrf2 + / +) tabi dabaru (db / db: Keap1flox /?: Nrf2? /?) Ni hepatic hepatic kekere PGC1? awọn ipele ikosile ju awọn ẹranko iṣakoso lọ (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. Ko si iyatọ ninu awọn ipele mRNA fun PGC1? ni a rii ni awọn ẹdọ ti awọn eku ti ko ni àtọgbẹ ti o jẹ boya WT tabi Nrf2-KO, lakoko ti awọn ipele wọnyi wa ni isalẹ ni Nrf2-overexpressing (Keap1-KD ati ẹdọ-pato Keap1-KO) awọn ẹranko [82]. Paapaa, iyara 24-h kan mu awọn ipele ti PGC1 pọ si? mRNA ninu awọn ẹdọ ti awọn eku ti gbogbo awọn ẹya ara, ṣugbọn ilosoke pọ si pataki ni awọn ẹdọ ti Nrf2-KO ti a fiwera si WT tabi Nrf2-eku ti o npọju pupọ. Ti a fiwera si WT, awọn eku Nrf2-KO ti o ni iriri ikọlu aiṣan tabi ọgbẹ ọgbẹ nla nitori ikolu fihan iṣafihan iwe transcription ti o dinku ti ifunni atẹgun iparun 1 ati PGC1? [94], [95]. Papọ, awọn akiyesi wọnyi daba pe ipa ti Nrf2 ni mimu awọn ipele ti ifosiwewe atẹgun iparun mejeeji ati PGC1? jẹ eka ati di olokiki julọ labẹ awọn ipo ti wahala.
Ni afikun si ikosile ti awọn Jiini ti o ṣafikun awọn ọlọjẹ mitochondrial, biogenesis mitochondrial nilo isopọ ti awọn nucleotides. Ṣiṣẹda jiini ti Nrf2 ṣe alekun biosynthesis purine nipasẹ titọpa ọna pentose fosifeti ati iṣelọpọ ti folate ati glutamine, pataki ni awọn sẹẹli ti nyara ni kiakia (Fig 2) [24]. Onínọmbà ti iwe afọwọkọ ti alaini Drosophila alaini fun serin mitochondrial / threonine protein kinase PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) ti fihan pe aiṣedede mitochondrial nyorisi ilana igbasilẹ transcription ti awọn jiini ti o ni ipa ti iṣelọpọ nucleotide [96], ni iyanju pe imudarasi biosynthesis ti o ni ilọsiwaju duro fun siseto kan fun aabo lodi si awọn abajade neurotoxic ti aipe PINK1. Nrf2 ṣe atunṣe ikosile ti phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), eyiti o ṣe agbewọle titẹsi si ọna ọna nosy purine nucleotide biosynthetic, ati mitochondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) (Fig. 2). Igbẹhin jẹ enzymu bifunctional pẹlu dehydrogenase ati awọn iṣẹ cyclohydrolase ti o ṣe pataki ni pipese mejeeji glycine ati agbekalẹ bi awọn orisun ti awọn ẹka ọkan-erogba fun purine biosynthesis ninu awọn sẹẹli ti nyara ni kiakia [97]. Nitorinaa o ṣee ṣe pe ifisilẹ Nrf2 le jẹ aabo ati pe o le ṣe iyipada aiṣedede mitochondrial ni aipe PINK1. Nitootọ, ifisilẹ ti oogun ti Nrf2 nipasẹ sulforaphane, tabi triterpenoid RTA-408, ṣe atunṣe ?? m ati aabo awọn sẹẹli alaini PINK1 lodi si majele ti dopamine [98]. Botilẹjẹpe awọn ilana atẹlẹsẹ dabi ẹni pe o nira, lapapọ, awọn awari wọnyi fihan pe iṣẹ Nrf2 le ni ipa biogenesis mitochondrial nipa gbigbe awọn ipele ifihan ti awọn ifosiwewe transcription to ṣe pataki ati awọn alabaṣiṣẹpọ pọ, ati nipa gbigbega biosynthesis nucleotide.
Nrf2 ati Iduroṣinṣin Mitochondrial
Biotilẹjẹpe ẹri ti o taara ko ni nigbagbogbo, awọn itọkasi lagbara pe Nrf2 ṣe pataki fun iduroṣinṣin mitochondrial, paapa labẹ awọn ipo ti iṣeduro iṣeduro. Mitochondria ti a sọtọ lati ọpọlọ ati ẹdọ ti awọn eku ti a ti ṣe abojuto kanṣoṣo ti Nrf2 activator sulforaphane jẹ ọlọtọ si šiši ti morechondrial permeability transition transition (mPTP) ti o ṣẹlẹ nipasẹ tert-butylhydroperoxide oxidant [99], [100]. MPTP, eka ti o jẹ ki awọ-awọ mitochondrial ti o wa ninu inu rẹ di eyiti o ni iyipada si awọn ohun elo ti o wa pẹlu ọpọ eniyan titi di 1500 Da, ti a ti ṣe apejuwe pe o wa lati inu awọn dimers ti F0F1-ATP synthase [101]. Iyipada idaamu ti sulforaphane si iṣiši mPTP ṣe atunṣe pẹlu awọn idaabobo ti o lodi si ipilẹja, ati awọn ipele ti GSH mitochondrial, 1 peroxidase glutathione, 3 enzyme malic, ati 2 thioredoxin ti wa ni gbogbo ofin ti o wa ninu awọn ẹya-ara mitochondrial ti a ya sọtọ kuro ninu awọn ẹranko ti o ni aropọ ti o ni sulforaphane [100].
Ibajẹ amuaradagba mitochondrial ati aiṣedede ninu mimi ti o ṣẹlẹ nipasẹ ọja peroxidation ti ọra-elerororophilic 4-hydroxy-2-nonenal ti wa ni idinku ni mitochondria ti a ya sọtọ lati cortex ọpọlọ ti awọn eku ti a ṣe itọju sulforaphane [102]. Ninu awọn sẹẹli epithelial kidirin ati ni kidinrin, sulforaphane jẹ aabo lodi si cisplatin- ati majele ti a fa si gentamicin ati isonu ti ?? m [103], [104]. Idaabobo lodi si panẹli ti awọn eero-ara (superoxide, hydrogen peroxide, peroxynitrite) ati awọn elektrophiles (4-hydroxy-2-nonenal ati acrolein) ati alekun ninu awọn igbeja antioxidant mitochondrial tun ti ṣakiyesi lori itọju ti awọn sẹẹli isan didan aortic pẹlu sulforaphane [105 ]. Ninu apẹrẹ ti ipalara akọn-ti o fa ipalara ti o yatọ, iṣaju ischemic ẹsẹ ni a fihan laipẹ lati ni awọn ipa aabo, pẹlu idinamọ ti ṣiṣi ti mPTP ati wiwu mitochondrial, nipasẹ ṣiṣiṣẹ ti Nrf2 ti o jẹ ti ihamọ GSK3? [106].
Mitophagy, ilana nipasẹ eyiti mitochondria ti ko ni aiṣedede ni a yan yan nipa autophagosomes ati firanṣẹ si awọn lysosomes lati jẹ ibajẹ ati atunlo nipasẹ sẹẹli, jẹ pataki fun mitochondrial homeostasis [107], [108]. Lakoko ti ko si ibatan ibatan laarin Nrf2 ati mitophagy ti fi idi mulẹ, ẹri wa pe ifosiwewe transcription le jẹ pataki ni iṣakoso didara mitochondrial nipasẹ didi ipa kan ninu mitophagy. Eyi le jẹ olokiki paapaa labẹ awọn ipo ti aapọn ifasita. Nitorinaa, ninu awoṣe ti sepsis, awọn alekun ninu awọn ipele ti ami atokọ autophagosome MAP1 pq ina 3-II (LC3-II) ati amuaradagba ẹrù p62 ni 24 h postinfection ti wa ni titẹ ni Nrf2-KO ni akawe si awọn eku WT [109] . Olukọni kekere-molikula ti mitophagy (ti a pe ni p62-mediated mitophagy inducer, PMI) ni a ṣe awari laipẹ; eyi ti a ṣe apẹrẹ 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole ni akọkọ bi oluṣe Nrf2 ti o fa ibaamu ibaraenisepo ti itọsi transcription pẹlu Keap1 [110]. Gegebi awọn sẹẹli eyiti Nrf2 ti ṣe agbekalẹ ilana jiini (Keap1-KD tabi Keap1-KO), awọn sẹẹli ti o farahan si PMI ni isinmi ti o ga julọ ?? m. Ni pataki, ilosoke ninu agbegbe LC3 mitochondrial ti a ṣe akiyesi lẹhin itọju PMI ti awọn sẹẹli WT ko waye ni awọn sẹẹli Nrf2-KO, ni iyanju ilowosi ti Nrf2.
Ni ikẹhin, iṣagbejuwe ti iṣan ti awọn ẹdọ-ẹdọ ti fi han ni iwaju mitochondria swollen pẹlu awọn membranes ti o dinku ati awọn ti a fagi ni awọn hepatocytes ti Nrf2-KO, ṣugbọn kii WT, awọn eku ti o ti jẹ ounjẹ ti o gara fun awọn 24 ọsẹ; paapaa, awọn iṣan wọnyi nfihan ẹri ti o daju ti wahala aladidi ati igbona [68]. O le ṣe ipinnu pe Nrf2 ni ipa pataki kan ni mimu ẹtọ otitọ mitochondrial labẹ awọn ipo ti iṣoro ti o nwaye ati ailera.
Sulforaphane ati Awọn ipa rẹ lori Akàn, Iku, Agbalagba, Ọpọlọ ati Ihuwasi, Arun Okan & Diẹ sii
Awọn isotiocyanates jẹ diẹ ninu awọn orisirisi ohun ọgbin ti o le ṣe pataki ninu ounjẹ rẹ. Ni fidio yi Mo ṣe akọsilẹ ti o ni julọ julọ fun wọn ti a ti ṣe. Igba kukuru kukuru? Foo si koko ayanfẹ rẹ nipa titẹ ọkan ninu awọn aaye ojuami isalẹ. Akoko ni kikun ni isalẹ.
Awọn abala bọtini:
00: 01: 14 - Akàn ati iyara
00: 19: 04 - Agbo
00: 26: 30 - Ẹmu ati iwa
00: 38: 06 - Ikẹhin atunṣe
00: 40: 27 - Iṣe
Akoko ni kikun:
00: 00: 34 - Ifihan ti sulforaphane, idojukọ pataki ti fidio.
00: 01: 14 - Lilo ikunkọ agbelebu ati awọn idinku ninu gbogbo iku-iku.
00: 02: 12 - Iwuro ti aisan ti ẹjẹ.
00: 02: 23 - Awọn ewu iṣan akàn.
00: 02: 34 - Egungun ti aisan ninu awọn ewu ti nmu taba.
00: 02: 48 - Ewu aarun igbaya ara ọmọ.
00: 03: 13 - Aapọ: kini o ba ti ni akàn? (intervention)
00: 03: 35 - Ẹrọ ti o lewu ti n ṣaisan akàn ati awọn data ti n ṣaṣepọ ti n ṣanṣe.
00: 04: 38 - Sulforaphane ati akàn.
00: 05: 32 - Awọn ẹri eranko ti n han ipa ti broccoli sprout jade lori apo iṣan idagbasoke ni awọn eku.
00: 06: 06 - Ipa ti imikun afikun ti sulforaphane ninu awọn alaisan alaisan to somọ apo.
00: 07: 09 - Isọpọ awọn metabolites ti isothiocyanate ninu awọ ara omu gangan.
00: 08: 32 - Idinku ti aarun igbaya ti nmu awọn ẹyin.
00: 08: 53 - Itan igbasilẹ: awọn idilẹ braicas ni a ti fi idi mulẹ bi nini awọn ẹya ilera ni Ilu Romu atijọ.
00: 09: 16 - Agbara Sulforaphane lati mu idarini ti ọdaràn ṣe (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 gegebi iyipada jiini nipasẹ awọn ero idaamu ti ẹda.
00: 10: 10 - Bawo ni NRF2 ṣiṣẹsi mu ki iṣan ti o ni ipa nipasẹ glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts mu glutathione-S-transferase ati dinku DNA ibajẹ.
00: 11: 20 - Ohun mimu kukisi Broccoli mu alekun bii benzene nipasẹ 61%.
00: 13: 31 - Kokoro Broccoli sprogen pọ si mu awọn enzymes ti ajẹsara ni oke afẹfẹ oke.
00: 16: 55 - Broccoli sprout lulú ṣe iṣeduro ẹjẹ ati ailera arun okan ni iru 2 diabetics.
00: 19: 04 - Bẹrẹ ti apakan ti ogbologbo.
00: 19: 21 - Sulforaphane-Enriched onje mu igbesi aye ti beetles lati 15 si 30% (ni awọn ipo).
00: 20: 34 - Pataki ti iredodo kekere fun longevity.
00: 22: 05 - Awọn ẹfọ ikoko ati brokoli koriko fẹrẹ jẹ lati dinku awọn ami-ẹri ti awọn ẹmi-ara ẹni ni awọn eniyan.
00: 23: 40 - Ayẹwo fidio ti aarin-fidio: akàn, awọn ipin ti ogbologbo
00: 24: 14 - Awọn irọ-sisin fihan wipe sulforaphane le ṣe atunṣe iṣẹ imunaduro ti ko dara ni ọjọ ogbó.
00: 25: 18 - Sulforaphane ṣe itesiwaju irun ori irun-awọ ninu irun-awọ ti balding. Aworan ni 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Bibẹrẹ ti opolo ati abala ihuwasi.
00: 27: 18 - Ipa ti itọlẹ broccoli lori autism.
00: 27: 48 - Ipa ti glucoraphanin lori schizophrenia.
00: 28: 17 - Ibẹrẹ ifọrọwọrọ inu iṣoro (iṣiro ti o ṣee ṣe ati awọn ẹkọ).
00: 31: 21 - Iwa jiwe nipa lilo awọn ẹya oriṣiriṣi 10 ti awọn ailera ti o ni wahala ṣe afihan sulforaphane bakannaa o wulo bi fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - Iwadi fihan itọsọna taara ti glucoraphanin ninu awọn eku jẹ bakannaa ti o munadoko ni idena ibanujẹ lati apẹẹrẹ itọju agbara ikọlu.
00: 33: 01 - Ibẹrẹ ti apakan apakan.
00: 33: 30 - Sulforaphane ati arun Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ati arun aisan Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ati arun Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane mu ki awọn ọlọjẹ-mọnamọna ti o gbona.
00: 34: 43 - Bẹrẹ iṣan ipalara iṣan ara iṣan.
00: 35: 01 - Sulforaphane ti rọ lẹsẹkẹsẹ lẹhin TBI ṣe iranti (iṣọ asin).
00: 35: 55 - Sulforaphane ati eleyii ti nmu.
00: 36: 32 - Sulforaphane n mu ẹkọ dara ni awoṣe ti aisan II ti o wa ninu awọn eku.
00: 37: 19 - Sulforaphane ati duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Idinku ibanuwọn ninu awọn sẹẹli satẹlaiti iṣọn (in vitro).
00: 38: 06 - Ipalara ti akoko-fidio: iku ati akàn, ibajẹ DNA, iṣiro ti aiṣedede ati iredodo, itọsi benzene, arun inu ọkan ati ẹjẹ, oriṣi II, ipalara lori ọpọlọ (ibanujẹ, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 ọna.
00: 40: 27 - Awọn ero lori ṣafihan iyọọda broccoli tabi sulforaphane.
00: 41: 01 - Awọn ayokele lori sprouting ni ile.
00: 43: 14 - Lori sise awọn iwọn otutu ati iṣẹ aṣayan sulforaphane.
00: 43: 45 - Gut kokoro iyipada ti sulforaphane lati glucoraphanin.
00: 44: 24 - Awọn afikun yoo ṣiṣẹ daradara nigbati o ba darapọ pẹlu iṣiro lọwọ lati ẹfọ.
Nrf2 jẹ ifosiwewe transcription eyi ti o ṣe ipa pataki ninu eto aabo olugbeja ti ara ẹni ti ara eniyan. Ẹsẹ idahun ẹda ara ẹni, tabi ARE, jẹ ilana iṣeto ilana ti awọn Jiini. Ọpọlọpọ awọn iwadi iwadi ti ṣe afihan pe Nrf2, tabi NNF-E2 ti o ni ibatan 2, ṣe atunṣe irufẹ ọpọlọpọ awọn Jiini ti a ṣiṣiri ni ọpọlọpọ awọn oriṣi awọn sẹẹli. Nrf2 ni a tun ri lati ṣe ipa pataki ninu idaabobo cellular ati egboogi-carcinogenicity, eyi ti o ṣe afihan pe Nrf2 le jẹ itọju ti o munadoko ninu isakoso ti awọn aisan ti neurodegenerative ati awọn aarun ti o gbagbọ pe o ni wahala nipasẹ itọju oxidative. Dokita Alex Jimenez DC, CCST Insight
Awọn apejuwe ipari
Biotilẹjẹpe ọpọlọpọ awọn ibeere ṣi ṣi silẹ, awọn ẹri idanwo ti o wa ni itọkasi fihan pe Nrf2 jẹ oludari pataki ninu itọju ile-iṣẹ ile-iṣẹ mitochondrial ati iduroṣinṣin ti eto. Iṣe yii jẹ pataki julọ labẹ awọn ipo ti o jẹ ti oyi-ara, electrophilic, ati wahala ipalara nigba ti agbara lati ṣe atunṣe awọn atunṣe cytoprotective ti Nrf2 ti o ni igbimọ ti o ni ipa lori ilera ati ailaaye ti alagbeka ati ohun-ara. Ipa ti Nrf2 ni iṣẹ mitochondrial duro fun apẹrẹ miiran ti awọn ilana cytoprotective gbooro ti a ṣe nipasẹ itọkawe transcription yii. Bi ọpọlọpọ awọn ẹya pathological eniyan ti ni iderun ti oxidative, iredodo, ati aibikita mitochondrial gẹgẹbi awọn irinše pataki ti pathogenesis, imudara ti iṣowo ti Nrf2 ni ileri fun idena arun ati itọju. Imọyeyeyeyeyeyeye ti awọn ọna ṣiṣe gangan eyiti Nrf2 yoo ni ipa lori iṣẹ mitochondrial jẹ pataki fun apẹrẹ onipin ti awọn iwadii ile-iwosan iwaju ati pe o le funni ni awọn alatunwo tuntun fun mimu ipa iṣeduro iṣeduro.
Idi ti nkan ti o wa loke ni lati jiroro-bakanna bi afihan ipa ti n han ti Nrf2 ni iṣẹ mitochondrial. Nrf2, tabi ohun ifosiwewe 2 nkan-itọju ohun ipilẹ, jẹ olutọsọna ti o nwaye ti resistance cellular si awọn alagbẹdẹ eyiti o le ṣe alabapin si aapọn aropin, ti o ni ipa lori iṣẹ cellular ati ti o yori si idagbasoke ti oro, arun onibaje, ati paapaa aarun. Lakoko ti iṣelọpọ ti awọn eero-ara ninu ara eniyan le ṣe iṣẹ fun awọn idi pataki, pẹlu pipin sẹẹli, iredodo, iṣẹ ajẹsara, adaṣe, ati idahun aapọn, o ṣe pataki lati ṣakoso iṣelọpọ wọn pupọ lati ṣe idiwọ awọn ọran ilera. Dopin ti alaye wa ni opin si chiropractic ati awọn ọran ilera eegun. Lati jiroro lori koko-ọrọ, jọwọ ni ọfẹ lati beere lọwọ Dokita Jimenez tabi kan si wa at 915-850-0900 .
Ideri afẹyintiOne jẹ ọkan ninu awọn idi ti o wọpọ julọ ti ailera ati awọn ọjọ ti o padanu ni iṣẹ ni kariaye. Awọn abuda irora pada si idi keji ti o wọpọ julọ fun awọn abẹwo ọfiisi dokita, ti o pọ ju nikan nipasẹ awọn akoran atẹgun oke. O fẹrẹ to 80 ogorun ninu olugbe yoo ni iriri irora irora o kere ju lẹẹkan ni gbogbo igbesi aye wọn. Ọpa-ẹhin jẹ ẹya ti o nira ti o jẹ awọn egungun, awọn isẹpo, awọn iṣọn ara, ati awọn iṣan, laarin awọn awọ asọ miiran. Nitori eyi, awọn ipalara ati / tabi awọn ipo ti o buru si, bii as Awọn ẹkunrẹrẹ ti a fi sinu rẹ, le bajẹ ja si awọn aami aiṣan ti irora pada. Awọn ipalara ere idaraya tabi awọn ipalara ijamba mọto ayọkẹlẹ nigbagbogbo jẹ idi ti o wọpọ julọ ti ibanujẹ pada, sibẹsibẹ, nigbakan awọn iṣipopada ti o rọrun julọ le ni awọn abajade irora. Ni akoko, awọn aṣayan itọju miiran, gẹgẹbi itọju chiropractic, le ṣe iranlọwọ irorun irora pada nipasẹ lilo awọn atunṣe ọpa-ẹhin ati awọn ifọwọyi ni ọwọ, ni ipari imudarasi irora.
Nrf2 ṣe atilẹyin fun idasilẹ ti ẹgbẹ kan ti antioxidant ati detoxifying awọn enzymes ati awọn Jiini ti o daabobo ara eniyan lati awọn ipa ti awọn ilera ilera ni nkan ṣe pẹlu awọn ipele ti o pọju wahala oxidative, gẹgẹbi awọn aisan Alzheimer. Ọpọlọpọ awọn ohun elo adayeba ti a ti ṣe afihan lati muu ọna Nrf2 ṣiṣẹ, eyi ti o le ṣe iranlọwọ lati ṣakoso awọn aami aisan ti awọn aisan ailera. Ète ti àpilẹkọ ti wa ni isalẹ ni lati jiroro lori ipa ti Nrf2 ti o fa nipasẹ iredodo onibaje.
áljẹbrà
Iredodo jẹ ẹya ti o wọpọ julọ ti ọpọlọpọ awọn arun onibaje ati awọn ilolu, lakoko ti o nṣire awọn ipa pataki ni carcinogenesis. Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti ṣe afihan pe Nrf2 ṣe alabapin si ilana egboogi-iredodo nipa ṣiṣe adaṣe rikurumenti ti awọn sẹẹli iredodo ati ṣiṣakoso ikosile pupọ nipasẹ ipin idahun antioxidant (ARE). Keap1 (Kelch-like ECH-like protein protein) / Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2) / ARE ti o ṣe afihan ipa-ọna ti o ṣe pataki julọ n ṣe atunṣe ikosile-egbogi-iredodo ati ki o dẹkun ilọsiwaju ti iredodo. Nitorina, idanimọ ti Nrf2-ti o gbẹkẹle awọn phytochemicals anti-inflammatory ti di aaye pataki ninu iṣawari oògùn. Ninu atunyẹwo yii, a jiroro awọn ọmọ ẹgbẹ ti ọna ọna Keap1 / Nrf2 / ARE ati awọn jiini ti o wa ni isalẹ, awọn ipa ti ipa ọna yii lori awọn awoṣe ẹranko ti awọn arun iredodo, ati agbelebu pẹlu ọna NF-?B. Ni afikun a tun jiroro nipa ilana ti NLRP3 inflammasome nipasẹ Nrf2. Yato si eyi, a ṣe akopọ iṣẹlẹ ti o wa lọwọlọwọ ti idagbasoke awọn phytochemicals anti-inflammatory ati awọn miiran ti o ṣe agbedemeji ọna Nrf2/ARE.
Imuba jẹ ilana ti o waye ti o waye nigbati awọn oni-arun ti ni ikolu tabi ti o farapa nipasẹ awọn ipalara ti o ni ipalara bii pathogens, ibajẹ, tabi irritants. Awọn ẹyin keekeke, awọn ohun elo ẹjẹ, ati awọn olulaja molikula ni o ni ipa ninu idahun aabo yii [1]. Ipalara jẹ tun kan nkan ti o jẹ pathological ti o ni nkan ṣe pẹlu orisirisi awọn ipo aisan ti o fa sii nipasẹ awọn nkan ti ara, kemikali, ti ibi, ati awọn nkan inu ẹmi. Ero ti ipalara ni lati ṣe idinwo ati lati mu awọn okunfa ti ibajẹ cellular, idinku ati / tabi fa awọn sẹẹli necrotic ati awọn tissues, ati ki o bẹrẹ si tunṣe atunṣe. Awọn iṣiro meji ti ibanujẹ ti o yatọ julọ ni a ṣe iyasọtọ: giga ati onibaje. Ipalara nla ni ihamọ ara ẹni ati anfani si ogun naa, ṣugbọn ipalara igbagbọ gigun jẹ ẹya ti o wọpọ fun ọpọlọpọ awọn aisan ati awọn iṣoro. Itọju titẹkura nipasẹ ọpọlọpọ awọn ẹyin ailopan ti ko ni ipilẹ-mononuclear gẹgẹbi awọn monocytes, macrophages, lymphocytes, ati awọn sẹẹli plasma, ati awọn iṣan ti awọn cytokines inflammatory, ti o yorisi ipalara ti iṣan. A mọ pe igbona irẹjẹ yoo jẹ ipa pataki ninu carcinogenesis [2]. Ni gbogbogbo, awọn ọna mejeeji ati awọn itọnisọna aiṣan-i-kọ-ara ẹni ti nlo ni ọna ipalara deede.
Ninu ilana iredodo ti iṣan, awọn sẹẹli masiti, awọn monocytes, macrophages, awọn lymphocytes, ati awọn sẹẹli alaabo miiran ni a muu ṣiṣẹ akọkọ. Lẹhinna a gba awọn sẹẹli si aaye ti ipalara, ti o jẹ abajade ni iran ti awọn eefun atẹgun ifaseyin (ROS) ti o ba awọn macromolecules jẹ pẹlu DNA. Ni akoko kanna, awọn sẹẹli aṣiwuru wọnyi tun ṣe awọn oye nla ti awọn olulaja iredodo bi cytokines, chemokines, ati prostaglandins. Awọn olulaja wọnyi tun gba awọn macrophages siwaju si awọn aaye ti agbegbe ti iredodo ati taara mu awọn kaakiri transduction ifihan agbara lọpọlọpọ ati awọn ifosiwewe transcription ti o ni nkan ṣe pẹlu iredodo. NF-? B (ipilẹṣẹ iparun kappa B), MAPK (amuaradagba ti a mu ṣiṣẹ amuaradagba), ati JAK (janus kinase) -STAT (awọn oluṣowo ifihan ati awọn alatako ti iwe afọwọkọ) awọn ipa ọna ifihan lo wa ninu idagbasoke ọna ọna kilasika ti igbona [3], [4], [5]. Awọn ẹkọ iṣaaju ti fi han pe ifosiwewe transcription Nrf2 (NF-E2 p45 ti o ni ibatan 2) ṣe atunṣe ikosile ti awọn enzymu detoxifying alakoso II pẹlu NADPH, NAD (P) H quinone oxidoreductase 1, glutathione peroxidase, ferritin, heme oxygenase-1 (HO -1), ati awọn Jiini ẹda ara ẹni ti o daabobo awọn sẹẹli lati oriṣiriṣi awọn ọgbẹ nipasẹ awọn ipa egboogi-iredodo wọn, nitorinaa ni ipa lori ipa ti aisan [6], [7], [8].
Ti o ba ṣe akiyesi awọn iwadii ti o ṣe pataki, iṣagbekale awọn oogun ti a fi opin si awọn oogun fun awọn arun aiṣan nipase awọn ọna ifarahan ti ni ifojusi pupọ ni awọn ọdun to ṣẹṣẹ. Ninu atunyẹwo yii, a ṣe apejọ awọn iwadi lori Keap1 (Amọrika ti o ni ibatan Eych-like ECH) / Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2) / ARE (ẹya idahun antioxidant) ọna itọka ni ipalara.
Agbekale ati ilana ti Nrf2
Ilana NKF1-Dependent Nrf2
Nrf2 jẹ ti idile Cap n Collar (CNC) ati pe o ni awọn ibugbe iṣẹ meje, Neh (Nrf2-ECH homology) 1 si Neh7 [9], [10]. Neh1 jẹ agbegbe-iṣẹ CNC-bZIP ti o fun laaye Nrf2 lati ṣe heterodimerize pẹlu kekere musculoaponeurotic fibrosarcoma (Maf) protein, DNA, ati awọn alabaṣiṣẹpọ transcription miiran bakanna pẹlu dida eka iparun kan pẹlu ibi-itọju enzymu ti o wa ni ibisi-ibi UbcM2 [11], [12]. Neh2 ni awọn ero pataki meji ti a mọ ni DLG ati ETGE, eyiti o ṣe pataki fun ibaraenisepo laarin Nrf2 ati olutọsọna odi rẹ Keap1 [13], [14].
Keap1 jẹ ohun ti nmu badọgba sobusitireti fun E3 ti o ti wa ni lagisi, eyiti o nfa iṣẹ-ṣiṣe transcriptional ti Nrf2 nipasẹ lapapọ ati ibajẹ proteasomal labẹ awọn ipo deede [15], [16], [17]. Awọn ibugbe TELCH ti Keap1 homodimer sopọ pẹlu awọn DLG ati ETGE idiyele ti Nrf2-Neh2-ašẹ ni cytosol, nibiti ETGE ṣe gẹgẹ bi ọpa ti o ni igbẹkẹle ti o ga julọ ati DLG ṣe bi ohun-iṣọ ti [18]. Labẹ agbara aladidi tabi ni ifihan si awọn oluṣe Nrf2, Nrf2 ṣasilẹ kuro lati Keap1 ti o waye nitori iyipada iyipada ti awọn abawọn Keap1 cysteine eyi ti o dabobo idiwọ Nrf2 ati ibajẹ proteasomal [19]. Nigbana ni Nrf2 gbe lọ si inu ile, heterodimerizes pẹlu awọn ọlọjẹ Mafini kekere, ati ki o ṣe ajọpọ ARE batiri ti awọn Jiini (Fig. 1A). Awọn carboxy-terminal ti Neh3 ṣe bi kan transactivation-ašẹ nipasẹ ni ìbáṣepọ pẹlu transcription co-activator mọ bi CHD6 (chromo-ATPase / helicase DNA binding protein) [20]. Neh4 ati Neh5 tun ṣe awọn ibugbe ti transactivation, ṣugbọn o sopọ mọ igbasilẹ co-activator transcriptional miiran ti a mọ ni CBP (nomba amuaradagba amuaradagba-amọdaju-amuye-ida-ti-ara-ti-ara-pọju) (21). Pẹlupẹlu, Neh4 ati Neh5 n ṣe alabapin pẹlu apaniyan iparun RAC3 / AIB1 / SRC-3, ti o mu ki Nrf2-ni ìfọkànsí ARE gene expression [22]. Neh5 ni ifihan iyasọtọ iparun-ọja ti o ni idaniloju ti o ṣe pataki fun awọn ilana ati sisọmọ ti cellular ti Nrf2 [23].
Ṣiṣayẹwo XIUMX Keap1-ti o gbẹkẹle ati igbẹkẹle ti ofin ti Nrf1. (A) Labẹ awọn ipo ipilẹ, Nrf2 ti wa ni itẹlera pẹlu Keap1 nipasẹ awọn ero meji rẹ (ETGE ati DLG) eyiti o yorisi ibigbogbo ilaja CUL3 ti o tẹle ibajẹ proteasome. Labẹ wahala ipanilara, Nrf2 yapa lati Keap1, awọn gbigbe lọ si arin naa o si mu batiri ARE-pupọ ṣiṣẹ. (B) GSK3 phosphorylates Nrf2 ati pe eyi dẹrọ idanimọ ti Nrf2 nipasẹ? -TrCP fun ibigbogbo ilaja ti CUL1 ati ibajẹ proteasome atẹle. (C) p62 ti wa ni atẹle pẹlu Keap1, ti o yori si ibajẹ adaṣe-ara rẹ, ominira ti Nrf2, ati ifilọlẹ Nrf2 ti o pọ sii.
Keap1-Ominira Nrf2
Ẹri ti o nwaye ti ṣafihan ilana aramada ti ilana Nrf2 ti o jẹ ominira ti Keap1. Ibugbe Neh6 ọlọrọ serine ti Nrf2 ṣe ipa pataki ninu ilana yii nipa isopọ pẹlu awọn ero meji rẹ (DSGIS ati DSAPGS) si? -Transducin atunwi-ti o ni amuaradagba (? -TrCP) [24]. ? -TrCP jẹ olugba sobusitireti fun Skp1 Cul1xRbx1 / Roc1 ubiquitin ligase eka ti o fojusi Nrf2 fun ibigbogbo ati ibajẹ proteasomal. Glycogen synthase kinase-3 jẹ amuaradagba pataki ti o ni ipa ninu imuduro ati ilana Nrf1 ominira Keap2-ominira; o phosphorylates Nrf2 ni agbegbe Neh6 lati dẹrọ idanimọ ti Nrf2 nipasẹ? -TrCP ati ibajẹ amuaradagba atẹle [25] (Fig 1B).
Awọn Alakoso Nrf2 miiran
Atilẹjade ila miiran ti fi han ọna ti kii ṣe-ọna ti iṣẹ Nrf62 ti o gbẹkẹle p2 eyiti p62 ṣe lepa Keap1 si ibajẹ ti ara ẹni ti o nyorisi idaduro ti Nrf2 ati ṣiṣe-ṣiṣe ti awọn Jiini Nrf2 ti o gbẹkẹle [26], [27], [ 28], [29] (Fig 1C).
Gbigba ẹri ni imọran pe ọpọlọpọ awọn miRNA ṣe ipa pataki ninu ilana iṣẹ Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] ṣe afihan pe miR-144 taara taara iṣẹ Nrf2 ni ila cell cell lymphoblast K562, awọn sẹẹli ọmọ eniyan erythroid akọkọ, ati awọn reticulocytes aisan sickle-cell. Iwadi miiran ti o nifẹ si ninu awọn sẹẹli epithelial igbaya eniyan fihan pe miR-28 ṣe idiwọ Nrf2 nipasẹ ọna ẹrọ ominira Keap1-ominira [32]. Bakan naa, awọn miRNA bii miR-153, miR-27a, miR-142-5p, ati miR144 ṣe atunṣe ikosile Nrf2 ninu laini ẹyin SH-SY5Y neuronal [33]. Singh et al. [34] ṣe afihan pe ikosile ectopic ti miR-93 dinku ikosile ti awọn Jiini ti a ṣe ilana Nrf2 ninu awoṣe eku 17--estradiol (E2) ti a ti mu nipa mammary carcinogenesis.
Awari kan laipẹ lati inu laabu wa ṣe idanimọ onidena alainibajẹ ti Nrf2 ti a mọ ni alpha receptor alpha (RXR?). RXR? jẹ olugba iparun kan, n ṣepọ pẹlu agbegbe Neh7 ti Nrf2 (awọn iyokuro amino-acid 209 316) nipasẹ agbegbe rẹ ti o ni abuda DNA (DBD), ati ni pataki ṣe idiwọ iṣẹ Nrf2 ni arin naa. Pẹlupẹlu, awọn olugba iparun miiran bii olugba ti a muu ṣiṣẹ ni peroxisome proliferator- ?, ER ?, Olugba ti o ni ibatan pẹlu estrogen- ?, ati awọn olugba glucocorticoid ti tun ti royin lati jẹ awọn onidena ailopin ti iṣẹ Nrf2 [9], [10].
Ifa-ẹya-ẹmi-igbẹ-ara ti Nrf2 / HO-1 Axis
HO-1 jẹ idiwọn ti a ko ni ijẹrisi ati isansa ti oṣuwọn ti oṣuwọn eyiti o ṣe idiwọ ibajẹ ti heme sinu carbon monoxide (CO) ati irin ọfẹ, ati biliverdin si bilirubin. Ikọjẹ Enzymatic ti itọju pro-inflammatory free ati iṣawari awọn agbo ogun egboogi-afẹfẹ bi CO ati bilirubin ṣe awọn ipa pataki ni mimu awọn ipa aabo ti HO-1 (Fig 2).
Ṣe akọsilẹ 2 Akopọ fun ọna Nrf2 / HO-1. Labẹ awọn ipo ipilẹ, Nrf2 sopọ si olutọju rẹ Keap1 eyiti o yorisi ibi-aye ti o tẹle ibajẹ proteasome. Lakoko aapọn ifasita, Nrf2 ọfẹ ni gbigbe si arin, nibiti o ti dinku pẹlu awọn ọmọ ẹgbẹ ti idile Maf kekere ti o si sopọ mọ Jiini Jiini bii HO-1. HO-1 ti a ṣe ilana ṣe akojopo heme sinu CO, bilirubin, ati irin ọfẹ. CO n ṣe bi onidalẹkun ti ọna NF-? B eyiti o yorisi ikasi idinku ti awọn cytokines pro-inflammatory, lakoko ti bilirubin tun ṣe bi ẹda ara ẹni. Pẹlupẹlu, HO-1 taara dojuti awọn cytokines proinflammatory bakanna bi muu ṣiṣẹ awọn cytokines egboogi-iredodo, nitorinaa o yorisi isọdọkan ilana ilana iredodo.
Nrf2 ṣe ifunni ẹda HO-1 nipasẹ jijẹ mRNA ati ikosile amuaradagba ati pe o jẹ ọkan ninu aṣa-ara Nrf2 ti o ni ilana eleyi ti o lo ni lilo pupọ ni ọpọlọpọ ninu vitro ati ninu awọn ẹkọ vivo. Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti ṣe afihan pe HO-1 ati awọn iṣelọpọ rẹ ni awọn ipa egboogi-iredodo pataki ti o ni ilaja nipasẹ Nrf2. Igbega ti ikosile HO-1 eyiti o ni ilaja nipasẹ muu ṣiṣẹ Nrf2 yori si idena ti NF? Awọn ifihan agbara ifihan ni idinku ọgbẹ mucosal ti o dinku ati ailagbara isunmọ pọ ninu awoṣe gbigbe ẹdọ eku Sprague-Dawley [35]. Iṣatunṣe ti ikosile HO-2 ti o gbẹkẹle Nrf1 le ṣe aabo Asin ti o ni awọn myoblasts C2C12 lati H2O2 cytotoxicity [36]. HO-2 ti o gbẹkẹle Nrf1 ni ipa lori lipopolysaccharide (LPS) -aṣeduro awọn idahun iredodo ni RAW264.7- tabi eku peritoneal macrophage ti o ni iyọda awọn macrophages. Iṣẹ Nrf2 ti a ti dinku foomu alagbeka macrophages phenotype ati idilọwọ iredodo aibikita ti awọn macrophages, awọn wọnyẹn ṣe ipa pataki ninu lilọsiwaju atherosclerosis [37]. Ọna Nrf2 / HO-1 yoo ni ipa lori awọn ẹyin microglial BV2 Asin LPS ati awọn sẹẹli HT22 hippocampal Asin, pẹlu ipa lori neuroinflammation. Iṣatunṣe ti ikosile HO-1 nipasẹ ọna Nrf2 ninu Asin BV2 awọn sẹẹli microglial eyiti o daabobo iku sẹẹli ti awọn sẹẹli HT22 hippocampal eku [38]. Pẹlupẹlu, awọn molikula arabara ti o da lori koluboti (HYCOs) ti o ṣopọ olupilẹṣẹ Nrf2 pẹlu itusilẹ ti erogba monoxide (CO) mu ki ọrọ Nrf2 / HO-1 pọ si, gba ominira CO ki o si ṣe iṣẹ egboogi-iredodo ni vitro. Awọn HYCO tun ṣe atunṣe-ara HO-1 àsopọ ati firanṣẹ CO ni ẹjẹ lẹhin ti iṣakoso ni vivo, ṣe atilẹyin lilo agbara wọn lodi si awọn ipo iredodo [39]. Nrf2 / HO-1 upregulation dinku iredodo nipasẹ jijẹ iṣẹ efferocytic ti awọn macrophages murine ti a tọju pẹlu awọn chloramines taurine [40]. Ni gbogbo rẹ, awọn awoṣe iwadii ti a salaye loke fi han pe ipo Nrf2 / HO-1 ṣe ipa pataki ninu iṣẹ egboogi-iredodo, ni iyanju pe Nrf2 jẹ ibi-itọju itọju kan ninu awọn arun ti o ni iredodo.
Ni afikun, awọn apẹrẹ ti HO-1 bii CO, bilirubin, n ṣe bi apani alagbara ti o lagbara lakoko wahala ti o ti nṣiro pẹlu idibajẹ cell [41], [42]; o ṣe idinku awọn apo ati awọn jedojedo autoimmune [43], [44]; ati pe o ṣe aabo fun eku ati awọn eku lodi si iderubaniyan ti o ni idoti nipasẹ didena iran ti iNOS ati NO [45], [46], [47]. Pẹlupẹlu, Bilirubin din kuro ni idaduro endothelial ati dysfunction [48]. O yanilenu, bilirubin din din gbigbe awọn leukocytes endothelial din kuro nipasẹ awọ-gbigbọn-1 [49]. Awọn apejuwe wọnyi pato ti o nfihan pe HO-1 nikan ṣe gẹgẹbi oluranlowo egboogi-aiṣan-ẹjẹ ṣugbọn tun awọn iṣeduro rẹ.
Awọn olutọpa ati awọn Enzymu ti ipalara ti nmu ni Imudani nipasẹ Nrf2
Cytokines ati Chemokines
Cytokines jẹ awọn ọlọjẹ iwuwo molikula kekere ati awọn polypeptides ti a fi pamọ nipasẹ ọpọlọpọ awọn sẹẹli; wọn ṣe ilana idagba sẹẹli, iyatọ, ati iṣẹ ajẹsara, ati pe o ni ipa ninu iredodo ati iwosan-ọgbẹ. Awọn Cytokines pẹlu awọn interleukins (ILs), awọn interferon, ifosiwewe negirosisi tumọ (TNF), ifosiwewe ifunni ileto, awọn kẹmika, ati awọn idi idagbasoke. Diẹ ninu awọn cytokines ni a ka bi awọn olulaja pro-inflammatory lakoko ti awọn miiran ni awọn iṣẹ ikọlu-iredodo. Ifihan si awọn iyọrisi aapọn ni ifajade pupọ ti awọn cytokines eyiti o fa wahala aapọn ninu awọn sẹẹli afojusun. Ọpọlọpọ awọn cytokines pro-inflammatory ti wa ni iṣelọpọ nigbati NF-? B ti muu ṣiṣẹ nipasẹ wahala ipanilara. Siwaju si, iredodo ifasita pro-iredodo n fa ifisilẹ siwaju ti NF-? B ati agbejade pupọ ti awọn cytokines. Ibere ti eto Nrf2 / ARE ṣe ipa pataki ninu idilọwọ ọmọ yii. Chemokines jẹ idile ti awọn cytokines kekere, ipa akọkọ eyiti o jẹ lati ṣe itọsọna ijira ti awọn sẹẹli iredodo. Wọn ṣiṣẹ ni akọkọ bi awọn chemoattractants fun awọn leukocytes, awọn monocytes, neutrophils, ati awọn ẹyin ti o ni ipa miiran.
O ti royin pe ifisilẹ ti Nrf2 ṣe idiwọ ilana igbasilẹ transcriptional ti o ni LPS ti awọn cytokines pro-inflammatory, pẹlu IL-6 ati IL-1? [50] IL-1? ati iṣelọpọ IL-6 tun pọ si ni Nrf2? /? awọn eku pẹlu colitis ti o fa imi-ọjọ dextran [51], [52]. Nrf2 ṣe idiwọ iṣelọpọ ti isalẹ IL-17 ati awọn ifosiwewe iredodo miiran Th1 ati Th17, ati pa ilana ilana aisan run ni apẹẹrẹ adanwo ti ọpọlọ-ọpọlọ pupọ, encephalitis autoimmune [53]. Awọn Jiini anti-oxidant ti igbẹkẹle Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc, ati Gclm Àkọsílẹ TNF-?, IL-6, ẹyọ onitara onibaje chemo monocyte-1 (MCP1), protein-iredodo iredodo-2 (MIP2), ati iredodo awọn olulaja. Ṣugbọn ninu ọran ti awọn eku Nrf2-knockout, ipa egboogi-iredodo ko waye [54]. Awọn neutrophils Peritoneal lati awọn eku Nrf2-knockout ti a tọju pẹlu LPS ni awọn ipele ti o ga julọ ti awọn cytokines (TNF-? Ati IL-6) ati awọn kẹmika (MCP1 ati MIP2) ju awọn sẹẹli iru-ara (WT) lọ [54]. Ni fitiro, gbigbe ẹda Nrf2 si ẹda eniyan ati ehoro aortic dan awọn iṣan iṣan npa nkan yomijade ti MCP1 [8], [55], ati ifihan HO-2 ti o gbẹkẹle Nrf1 pa awọn TNF -? - ti ni iwuri NF-? B ati MCP-1 yomijade ninu iṣan ara iṣan ara ọmọ eniyan [56]. Awọn awari wọnyi tọka pe, ni idahun si awọn iredodo iredodo, ilana ti ifihan Nrf2 ṣe idiwọ apọju ti awọn cytokines pro-inflammatory ati awọn chemokines ati pẹlu didi imuṣiṣẹ ti NF-? B.
Awọn Ẹrọ Agbegbe Ọgbẹ Ẹjẹ
Awọn ohun elo adhesion cell (CAMs) jẹ awọn ọlọjẹ ti o sopọ pẹlu awọn sẹẹli tabi pẹlu matrix elede. Ti o wa lori oju-aye sẹẹli, wọn ṣe alabapin ninu idanimọ sẹẹli, ifisilẹ sẹẹli, transduction ifihan agbara, afikun, ati iyatọ. Lara awọn CAM, ICAM-1 ati VCAM-1 jẹ awọn ọmọ ẹgbẹ pataki ti superfamily immunoglobulin. ICAM-1 wa ni awọn ifọkansi kekere ni leukocyte ati awọn membran sẹẹli endothelial. Lori iwuri cytokine, ifọkansi pọsi pataki. ICAM-1 le jẹ ifilọlẹ nipasẹ IL-1 ati TNF ati ṣafihan nipasẹ iṣan endothelium, macrophages, ati awọn lymphocytes. O jẹ ligand fun integrin, olugba ti a rii lori awọn leukocytes. Nigbati a ba mu afara ICAM-1-integrin ṣiṣẹ, awọn leukocytes sopọ si awọn sẹẹli endothelial ati lẹhinna jade lọ sinu awọn ohun ti o wa ni abẹ subendothelial [57]. VCAM-1 ṣe ilaja lilẹmọ ti awọn lymphocytes, awọn monocytes, eosinophils, ati awọn basophils si iṣan endothelium ti iṣan ati ki o ṣe alabapin si igbanisiṣẹ leukocyte, eyiti o ja si ibajẹ ti ara nitori wahala ipanilara. Nrf2 ṣe idiwọ iṣẹ igbega ti VCAM-1 [58]. Jiini isalẹ Hr-2 ti a ṣe ilana Nrf1 le ni ipa lori ikosile ti E-selectin ati VCAM-1, awọn molikula adhesion ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn sẹẹli endothelial [59]. Ifihan ẹdọforo ti ọpọlọpọ awọn CAM bii CD-14, TREM1, SELE, SELP, ati VCAM-1 jẹ giga julọ ni Nrf2? /? eku ju ni Nrf2 + / + eku [60]. Nrf2 ninu awọn sẹẹli endothelial aortic ti ara tẹ TNF - - - ti o ni idasi ọrọ VCAM-1 ati idilọwọ TNF -? - ifunmọ sẹẹli montytic U937 [8]. Ifarahan ti Nrf2 tun ṣe idiwọ TNF -? - idasi ẹda pupọ VCAM-1 ninu awọn sẹẹli endothelial microvascular eniyan [61]. Antioxidant ti ara ẹni 3-hydroxyanthranilic acid (HA), ọkan ninu awọn iṣelọpọ l-tryptophan ti a ṣe ni vivo pẹlu ọna ti iṣelọpọ ti a mọ ni ọna ọna kynurenine lakoko iredodo tabi ikolu, ni a rii lati mu ki ọrọ HO-1 han ati lati ṣe iwuri Nrf2 ninu umbilical eniyan iṣọn ẹyin endothelial (HUVECs). Ifihan HO-2 ti o gbẹkẹle Nrf1 ti o fa nipasẹ HA ṣe idiwọ ifasilẹ MCP-1, ifihan VCAM-1 ati ifisilẹ NF-kB ti o ni nkan ṣe pẹlu ipalara iṣan ati igbona ni atherosclerosis [56]. Anti-proliferative ati anti-inflammatory itusilẹ chalcone sintetiki 2,, 4?, 6? -Tris (methoxymethoxy) chalcone ṣe idiwọ ICAM-1, cytokine pro-inflammatory IL-1 ?, ati TNF-? ikosile ninu àsopọ adun lati inu awọn eku ti a tọju pẹlu trinitrobenzene sulfonic acid [62]. Ilana ti Nrf2 ṣe idiwọ TNF -? - ifihan ifihan ICAM-1 ninu awọn sẹẹli epithelial pigment piginal eniyan ti a tọju pẹlu lycopene [63]. Gbogbo awọn ijinlẹ wọnyi daba pe Nrf2 ṣe ipa pataki ninu ilana iredodo nipasẹ ṣiṣakoso ijira ati ifunpọ ti awọn sẹẹli iredodo si àsopọ igbona.
Akosile Metloproteinases (MMPs)
Awọn MMP wa ni ibigbogbo ninu matrix extracellular ati pe wọn ni ipa ninu awọn ilana iṣe-iṣe-ara ati awọn ilana apọju bi afikun sẹẹli, ijira, iyatọ, iwosan-ọgbẹ, angiogenesis, apoptosis, ati tumo metastasis. O ti royin pe aaye Nrf2 / HO-1 ṣe idiwọ MMP-9 ni awọn macrophages ati MMP-7 ninu awọn sẹẹli epithelial oporoku eniyan, ati pe eyi jẹ anfani ni itọju ti arun ifun-ara iredodo [62], [64]. Ipa awọ ara ti o ni irugbin irradiation UV jẹ eyiti o nira pupọ ni Nrf2-knockout ju awọn eku WT lọ ati ipele MMP-9 jẹ giga julọ, o tọka si pe Nrf2 dinku ikosile MMP-9. Nitorinaa, Nrf2 ni a ṣe akiyesi lati jẹ aabo lodi si itanna itanna UV [65]. Iwadi miiran tun royin pe ifilọlẹ transcriptional ti a ti sọkalẹ ti MMP-9 ni ayabo sẹẹli tumọ ati iredodo ni a ṣe ilana nipasẹ didena ọna ọna ifihan NF-kB [66]. Ninu ọgbẹ ọgbẹ ọgbẹ, ọna itọka NF-kB tun kopa ninu ṣiṣakoso awọn ipele mRNA ti MMP-9 [67]. Nitorinaa, ninu iredodo ilana ti awọn MMP ni ipa taara nipasẹ ọna Nrf2 tabi aiṣe taara nipasẹ ọna NF-? B ti o ni ipa Nrf2.
Lẹsẹkẹsẹ awọn adanwo lori awọn eku Nrf2-knockout ti ṣe afihan ipa pataki rẹ ninu iredodo ati ilana ti awọn Jiini pro-iredodo bi COX-2 ati iNOS. Fun igba akọkọ, Khor et al. ṣe alaye ikosile ti o pọ si ti awọn cytokines pro-inflammatory gẹgẹbi COX-2 ati iNOS ninu awọn iṣọn amunisin ti Nrf2? /? eku ni akawe pẹlu awọn eku WT Nrf2 + / +, o n tọka si pe Nrf2 dinku iṣẹ wọn [51]. Ijabọ miiran lori ibẹrẹ pẹlu sulforaphane, ọkan ninu awọn oluṣe Nrf2 olokiki ti o wa ninu awọn ẹfọ agbelebu, ṣe afihan ipa ti egboogi-iredodo ti didena ikosile ti TNF- ?, IL-1 ?, COX-2, ati iNOS ni mRNA mejeeji ati awọn ipele amuaradagba ni awọn macrophages peritoneal akọkọ lati awọn eku Nrf2 + / + ni akawe pẹlu awọn ti o wa lati Nrf2? /? eku [68]. Bakan naa, hippocampus ti awọn eku Nrf2-knockout pẹlu iredodo ti LPS tun ṣe afihan ifihan ti o ga julọ ti awọn ami ami iredodo bii iNOS, IL-6, ati TNF-? ju awọn eku WT lọ [69]. Bakan naa, awọn eku Nrf2-knockout jẹ ifamọra si aapọn ti o nwaye ti 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine ṣe pẹlu fifihan mRNA ti o pọ sii ati awọn ipele amuaradagba ti awọn aami ami iredodo bi COX-2, iNOS , IL-6, ati TNF-? [70]. Pẹlupẹlu, awọn ẹdọ lati Nrf2? /? awọn eku ti o nija pẹlu methionine- ati ounjẹ alaini choline ni ~ 5-agbo ti o ga julọ ifihan mRNA ti Cox2, ati iNOS ju awọn ti o wa lati awọn eku WT lori ounjẹ kanna, ni iyanju ipa ipa-iredodo ti Nrf2 [71]. Laipe, Kim et al. ṣe afihan pe phytochemical ethyl pyruvate ṣe awọn egboogi-iredodo ati awọn ipa ajẹsara nipasẹ didinkuro ikosile ti iNOS nipasẹ ifihan Nrf2 ninu awọn sẹẹli BV2. Wọn fihan pe ethyl pyruvate n fa iyipada iparun ti Nrf2, eyiti o ṣe idiwọ ibaraenisepo nikẹhin laarin p65 ati p300, ti o yori si idinku ikuna ti iNOS [72]. Siwaju si, afọwọkọ carbazole LCY-2-CHO n mu Nrf2 ṣiṣẹ o si fa iyipada iparun rẹ, ti o yori si titẹkuro ti COX2 ati iNOS ikosile [73] ninu awọn sẹẹli iṣan aortic ti iṣan didan.
Ipa Paradoxical ti Nrf2 ninu Ilana ti NLRP3 iIflammasome
Idile NLR, ase pyrin ti o ni 3 (NLRP3) iredodo jẹ eka oniruru pupọ ti o ṣiṣẹ bi olugba idanimọ pathogen (PRR) ati ṣe akiyesi ibiti o gbooro pupọ ti makirobia, awọn ifihan agbara aapọn bii iru awọn ilana molikula ti nkan ṣe pẹlu (PAMPs), Bibajẹ- awọn molikula ilana molikula ti o ni nkan (DAMPs) ati ROS [74]. Ipalara NLRP3 ti mu ṣiṣẹ n ṣalaye pipin ti caspase-1 ati yomijade ti cytokine pro-inflammatory interleukin-1? (IL-1?) Ti o jẹ ki o fa ilana ti iku sẹẹli ti a mọ ni pyroptosis ti o daabobo awọn ọmọ-ogun lodi si ọpọlọpọ awọn ọlọjẹ [75]. Sibẹsibẹ, ifisilẹ aberrant ti iredodo ni nkan ṣe pẹlu awọn aisan aiṣedede amuaradagba gẹgẹbi awọn encephalopathies spongiform transmissible, arun Alzheimer, Arun Parkinson ati tun tẹ àtọgbẹ 2 [76], akàn [77], gout, ati atherosclerosis [78].
Akiyesi laipẹ lati ọdọ Rong Hu lori ajọṣepọ ti Nrf2 pẹlu ilana odi ti iredodo fi han pe, Nrf2 ṣe afihan ọrọ NQO1 eyiti o yori si idalọwọduro ti ifisilẹ iredodo NLRP3, pipin-caspase-1 ati IL-1? iran ni awọn macrophages. Siwaju si, oludasiṣẹ Nrf2 ti a mọ daradara, tert-butylhydroquinone (tBHQ) ṣe atunṣe ofin NLRP3 ti ko dara nipa ṣiṣiṣẹ ARE nipasẹ ọna Nrf2 ti o gbẹkẹle [79]. Ni afikun si akiyesi ti o wa loke, ẹgbẹ kanna ni a ti tun fi han pe, dimethyl fumarate (DMF) ṣe idiwọ colitis ti o ni idena nipasẹ titẹsi ipa ọna ifihan Nrf2 eyiti o ni ipa ninu gbigbe Nrf2 iparun ati idena ti NLRP3 iredodo apejọ [80].
Lẹsẹẹsẹ awọn adanwo nipa lilo awọn agbo ogun adapọ ati ti iṣelọpọ ti tun ṣe afihan ipa idena ti Nrf2 lori ṣiṣiṣẹ iredodo iredodo NLRP3. Fun apeere, itọju ti epigallocatechin-3-gallate (EGCG) ninu awọn eku lupus nephritis ti han lati dinku ifilọlẹ iredodo NLRP3 kidirin eyiti o jẹ ilaja nipasẹ ọna ifihan agbara Nrf2 [81]. Bakan naa, citral (3,7-dimethyl-2,6-octadienal), idapọ iṣiṣẹ pataki ninu oogun egboigi Ṣaina Litsea cubeba, ṣe idiwọ ifilọlẹ iredodo NLRP3 nipasẹ ọna ami ifihan Nrf2 antioxidant ni awoṣe Asin onikiakia ati Severe Lupus Nephritis (ASLN) [82] Bakan naa, biochanin ni idaabobo lodi si ọgbẹ ẹdọ LPS / GalN ti o fa nipa sise ipa ọna Nrf2 ati didena ifilọlẹ iredodo NLRP3 ni akọ BALB / c eku [83]. Pẹlupẹlu, a tun fihan mangiferin lati ṣe agbekalẹ ikosile ti Nrf2 ati HO-1 ni ọna ti o gbẹkẹle iwọn lilo ati idiwọ ẹdọ aisan ti LPS / D-GalN ti a fa ni NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1? ati TNF-? ikosile [84].
Pelu ilana odi ti NLRP3 nipasẹ Nrf2, o tun mu iṣẹ iredodo NLRP3 ati AIM2 ṣiṣẹ. Haitao Wen ati awọn ẹlẹgbẹ ṣe awari pe, Nrf2? /? awọn macrophages Asin ti fihan ifisilẹ abuku ti NLRP3 ati AIM2 Inflammasome ṣugbọn kii ṣe inira NLRC4 [85]. O yanilenu, akiyesi yii n ṣe apejuwe awọn iṣẹ aimọ ti Nrf2 ninu ọrọ ti awọn arun ti o ni ibatan iredodo; nibi o ṣe pataki pupọ lati kawe siwaju lati ṣafihan siseto eyiti Nrf2 mu iṣẹ iredodo ṣiṣẹ ṣaaju ki o to ṣe akiyesi rẹ bi ibi-itọju kan.
Imukuro ti Trans-Inflammatory Cytokine Transcription nipasẹ Nrf2
Iwadii ti o ṣẹṣẹ ṣe ti o da lori imunoprecipitation chromatin (ChIP) -seq ati awọn abajade ChIP-qPCR ni awọn macrophages eku fi han pe Nrf2 sopọ si awọn agbegbe olugbeleke ti awọn cytokini pro-inflammatory gẹgẹbi IL-6 ati IL-1? ati idilọwọ igbanisiṣẹ RNA Pol II. Gẹgẹbi abajade, RNA Pol II ko lagbara lati ṣe ilana ifisipo transcriptional ti IL-6 ati IL-1? nikẹhin nyorisi idinamọ ti ikosile pupọ. Fun igba akọkọ, ẹgbẹ Masayuki Yamamoto ṣe afihan ilana aramada nipasẹ eyiti Nrf2 kii ṣe transactivates awọn jiini isalẹ rẹ nikan nipasẹ awọn ARE ṣugbọn o tun mu ifisilẹ transcriptional ṣiṣẹ ti awọn Jiini pato pẹlu tabi laisi ARE nipasẹ didena igbanisiṣẹ ti RNA Pol II [50].
Crosstalk Laarin Nrf2 ati NF-? Awọn ọna Ọna
NF-? B jẹ eka amuaradagba kan ti o ni idawọle fun transcription DNA ti o rii ni fere gbogbo awọn oriṣi awọn sẹẹli ẹranko ati ti o ni ipa ninu awọn ilana pupọ bii iredodo, apoptosis, idahun ajẹsara, idagbasoke sẹẹli, ati idagbasoke. p65, amọradagba Rel kan ti idile NF-? B, ni aaye transactivation lakoko ti p50 ko ṣe ati pe o nilo isọdọtun pẹlu amuaradagba Rel lati mu ṣiṣẹ transcription. Lakoko wahala ipanilara, I? B kinase (IKK) wa ni mu ṣiṣẹ o si fa irawọ owurọ ti I? B, ti o mu abajade itusilẹ ati gbigbe iparun ti NF-? B. NF-? B fa igbasilẹ ti awọn olulaja pro-inflammatory gẹgẹbi IL-6, TNF- ?, iNOS, IL-1, ati adhesion intracellular COX-2.
Ilana aiṣedeede ti NF-? B ti ni asopọ si arthritis rheumatoid, ikọ-fèé, arun inu ati iredodo, ati Helicobacter pylori ikolu-ti o fa gastritis [86]. Lọwọlọwọ a ṣe akiyesi pe iṣẹ NF-kB ni ipa ipa ọna ifihan agbara Keapl / Nrf2 / ARE ni pataki ni awọn aaye mẹta: akọkọ, Keap1 ba IKK jẹ? nipasẹ ibigbogbo, nitorinaa dena iṣẹ ti NF-? B [87]. Ẹlẹẹkeji, ilana iredodo n fa awọn olulaja iredodo bi COX2 ti a fa lati cyclopentenone prostaglandin 15d-PGJ2, olufẹ to lagbara kan ti o ṣe pẹlu Keap1 ati mu Nrf2 ṣiṣẹ, nitorinaa bẹrẹ ipilẹṣẹ jiini pẹlu idena nigbakan ti iṣẹ NF-kB [58], [88] ( Ṣe nọmba 3 A, B). Kẹta, NF-? B le ṣopọpọ pẹlu ifigagbaga transcriptal co-activator CBP [2], [89] (Fig 90 C, D) ifigagbaga Nrf3 ifigagbaga.
Ṣe nọmba 3 Crosstalk laarin awọn ọna Nrf2 ati NF-? B. (A) Keap1 ṣe itọsọna IKK si ibigbogbo ibi-ilaja ti CUL3 ati ibajẹ proteasome eyiti o ja si idinamọ NF-? B phosphorylation ati ilana yii tun n ṣiṣẹ bi isopọ ifigagbaga ti Nrf2 ati IKK pẹlu Keap1. (B) Ibanujẹ ifasita ṣiṣẹ IKK eyiti phosphorylates NF-? B, ti o yori si gbigbe si inu arin ati ṣiṣiṣẹ ti awọn cytokines proinflammatory bii COX-2. Ọja ebute ti COX-2 ti a mọ ni 15d-PGJ2 n ṣiṣẹ bi olupilẹṣẹ ti Nrf2 eyiti o ja si iyọkuro ti aapọn ifoyina. (C) Nrf2 sopọ pẹlu CBP cofactor transcriptional rẹ pẹlu Maf kekere ati awọn ẹrọ transcription miiran lati bẹrẹ ikosile pupọ ti ARE. (D) Nigbati NF-? B sopọ pẹlu CBP ni ọna idije kan, o dẹkun isopọ ti CBP pẹlu Nrf2, eyiti o yori si idinamọ ti transactivation Nrf2.
O ti ro pe awọn ipa ọna ifihan Nrf2 ati NF-B ṣe ibaraẹnisọrọ lati ṣakoso awọn transcription tabi iṣẹ ti awọn ọlọjẹ afojusun isalẹ. Ni idalare ti arosinu yii ọpọlọpọ awọn apẹẹrẹ fihan pe iṣiṣẹ taara tabi aiṣe-taara ati idinamọ waye laarin awọn ọmọ ẹgbẹ ti awọn ọna Nrf2 ati NF-?B (Eeya. 4). Ni idahun si LPS, Nrf2 knockdown ṣe pataki NF-?B iṣẹ-ṣiṣe transcriptional ati NF-?B-ti o gbẹkẹle transcription gene, nfihan pe Nrf2 ṣe idiwọ iṣẹ NF-?B [60], [91]. Ni afikun, ikosile ti o pọju ti Nrf2-ti o gbẹkẹle isalẹ HO-1 ṣe idiwọ iṣẹ NF-?B. Nigbati awọn sẹẹli alakan pirositeti ti farahan ni ṣoki si ?-tochopheryl succinate, itọsẹ ti Vitamin E, ikosile HO-1 ti ni atunṣe. Awọn ọja-ipari ti HO-1 ṣe idiwọ iyipada iparun ti NF-?B [92]. Awọn wọnyi ni awọn iwadi igbekalẹ ni imọran Nrf2 ṣe atunṣe ọna itọka NF-kB. LPS ṣe iwuri NF-B DNA iṣẹ abuda ati ipele ti p65 subunit ti NF-?B jẹ pataki ti o ga julọ ni awọn iyọkuro iparun lati ẹdọforo ti Nrf2?/? ju lati awọn eku WT, ni iyanju ipa odi ti Nrf2 ni imuṣiṣẹ NF-?B. Pẹlupẹlu, Nrf2?/? Fibroblast oyun inu oyun ti a tọju pẹlu LPS ati TNF-? fihan diẹ oguna NF-?B ibere ise ṣẹlẹ nipasẹ IKK ibere ise ati I?B-? ibajẹ [60]. Ati imukuro ọlọjẹ syncytial ti atẹgun ti dinku ni pataki lakoko ti iṣẹ abuda NF-B DNA ti pọ si ni Nrf2?/? eku akawe pẹlu WT eku [93]. Lupus nephritis ti o fa Pristane ni Nrf2?/? Awọn eku ti a ṣe itọju pẹlu sulforaphane ni ibajẹ kidirin ti o lagbara ati awọn iyipada ti iṣan bi daradara bi iNOS ikosile ati NF-?B imuṣiṣẹ ni akawe si WT, ni iyanju pe Nrf2 ṣe ilọsiwaju lupus nephritis nipasẹ didaduro ọna ami NF-B B ati imukuro ROS [94] ]. Iṣẹ NF-?B tun waye nigbati awọn sẹẹli ti wa ni itọju pẹlu olupilẹṣẹ Nrf2 papọ pẹlu LPS ati TNF-?. Fun apẹẹrẹ, itọsẹ chalcone sintetiki ṣe idiwọ TNF-?-ti o mu NF-?B ṣiṣẹ ni taara ati laiṣe taara ati ni apakan nipasẹ ifilọlẹ ti ikosile HO-1 ninu awọn sẹẹli epithelial ifun eniyan HT-29 [62]. Imukuro ti NF-? B translocation ati DNA-abuda iṣẹ bi daradara bi didasilẹ iNOS ikosile ni hepatocytes ni a ri nigba ti F344 eku ti wa ni itọju pẹlu 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95]. Lẹhin iṣọpọ-itọju pẹlu sulforaphane ati LPS, ikosile ti LPS ti iNOS, COX-2, ati TNF-? ni Raw 264.7 macrophages ti wa ni isalẹ, daba pe sulforaphane ni iṣẹ-ṣiṣe egboogi-iredodo nipasẹ idinamọ ti NF-?B DNA binding [96]. Bi o ti jẹ pe ọpọlọpọ awọn iwadi idanwo ti ṣe lati ṣe alaye ọna asopọ laarin awọn ọna Nrf2 ati NF-?B, awọn esi ti o fi ori gbarawọn wa. Awọn ilana rere ati odi ti a ti sọ laarin Nrf2 ati NF-kB [97]. Ni ọpọlọpọ igba, 3H-1,2-dithiole-3-thione chemopreventive, sulforaphane ati Triterpenoid CDDO-Mo mu Nrf2 ṣiṣẹ nipasẹ didi NF-kB ati awọn jiini rẹ downregulated [98], [99], [100]. Ni idakeji, ọpọlọpọ awọn aṣoju tabi awọn ipo bii ROS, LPS, sisanra iṣoro, LDL ti a ṣe ayẹwo, ati eefin siga ti han lati mu Nrf2 ati NF-kB ṣiṣẹ [97]. Ni afikun, ni awọn ijinlẹ vivo ti ṣafihan pe iṣẹ-ṣiṣe NF-kB dinku ni awọn ẹdọ ti o ya sọtọ lati Nrf2?/? eku ati NF-?B aṣayan iṣẹ-ṣiṣe ti wa ni kekere ni Nrf2?/? ju ti Nrf2+/+ eku [101]. Sibẹsibẹ, awọn sẹẹli endothelial aortic eniyan ti a tọju pẹlu adenoviral vector Nrf2 dẹkun NF-?B awọn jiini isalẹ lai ni ipa lori iṣẹ ti NF-?B [8].
Ṣe nọmba 4 lupu Ilana ti Nrf2 ati NF-? B. Ọna Nrf2 ṣe idiwọ ifisilẹ NF-? B nipa didena ibajẹ ti I? B-? ati jijẹ ikasi HO-1 ati awọn igbeja ẹda ara ẹni eyiti o yomi ROS ati awọn kemikali detoxifying. Gẹgẹbi abajade, ifisilẹ NF-? B ti o ni ibatan ROS ti wa ni titẹkuro. Bakan naa, igbasilẹ idawọle NF-? B dinku idinku Nrf2 nipasẹ idinku ARETranscription gene ati amuaradagba abuda CREB ọfẹ nipa idije pẹlu Nrf2 fun CBP. Pẹlupẹlu, NF-? B n mu igbanisiṣẹ ti histone deacetylase (HDAC3) pọ si agbegbe ARE ati nitorinaa a daabobo ifisipo transcriptional Nrf2.
Ṣiṣe titẹ si ọna Nnf2 ti o jẹ ifihan agbara yoo ṣe ipa pataki ninu ikosile awọn enzymes ati awọn jiini ti o ni ipa ninu detoxification ti awọn oxidants reactive nipasẹ gbigbọn agbara agbara antioxidant ti awọn sẹẹli ninu ara eniyan. Lakoko ti ọpọlọpọ awọn ijinlẹ iwadi wa ni oni, awọn ilana iṣeto ni Nisẹjẹẹ Nrf2 ko ni kikunye. Ipa ipa ti ọna Nrf2 ti o ṣe afihan ni itọju ipalara ti tun ti ri. Dokita Alex Jimenez DC, CCST Insight
Ipa ti Nrf2 ni Awọn Arun Inu Ẹjẹ
Ni awọn iwadi ti o wa ni vivo ti fihan pe Nrf2 yoo ṣe ipa pataki ninu awọn arun ipalara ti o nlo awọn ọna ṣiṣe ọtọtọ; wọnyi ni awọn gastritis, colitis, arthritis, ikun-ara, ibajẹ ẹdọ, aisan inu ọkan ati ẹjẹ, arun ti ko ni ọkan, ati ibajẹ ọpọlọ. Ninu awọn ẹkọ wọnyi, Nrf2?/? awọn ẹranko ṣe afihan awọn aami aiṣan diẹ sii ti igbona ati ibajẹ ara ju awọn ẹranko WT lọ. Nitori naa, a gbagbọ pe ọna itọka Nrf2 ni ipa idaabobo ni awọn aisan inflammatory. Iṣeduro intra-tracheal ti porcine pancreatic elastase ti nmu arun alaisan ti nlọ obstructive, paapa emphysema. Awọn eku Nrf2-aipe aifọwọyi ni o ni ifarahan si emphysema, ati ikosile ti HO-1, PrxI, ati SLPI antiprotease SLPI waye ni awọn macrophages alveolar. Nrf2 ni a ṣe pe o jẹ olutọju bọtini kan ninu eto aabo olugbeja ti o ni ibamu pẹlu awọn ẹja ọlọjẹ ti [102]. Awọn ẹiyẹ Nrf2-deficient pẹlu emphysema ti idinku siga ti taba fun awọn osu 6 fihan ifarahan imunra ti o ni imọran, alẹpọ ti o dara julọ ti ajẹsara alveoli, ati pe apoptosis septal cell apoptosis alveolar, ti n daba pe Nrf2 ṣe lodi si emphysema ti iṣeduro taba-nipasẹ nipasẹ ilọsiwaju ti antioxidant Jiini [102], [103]. Pẹlu aifọwọyi Nrf2, ipalara ti afẹfẹ atẹgun ati ti ikọ-fèé nipa lilo iṣan ovalbumin show pọ si imunna ti afẹfẹ, afẹfẹ hyper-reactivity, hyperplasia ti awọn sẹẹli, ati awọn ipele giga ti Th2 ni ila-ara ati awọn splenocytes, lakoko ti o jẹ ọna itọkasi Nrf2 ti o ni igbasilẹ ti o ni idinamọ eosinophilia airway , iṣirisi ẹmu, ati ọna-ara-ọna ti ọna-ararẹ ati fifa ọpọlọpọ awọn ẹda ti ajẹsara ti o dẹkun idagbasoke ikọ-fèé [104]. Iṣiro Carrageenan sinu iho ti o wa ni pleuralis, ati ohun-soke 15d-PGJ2 ni awọn NLF2 ẹyin keekeke ti a fi si awọn macrophages peritoneal mouse. Ni akoko ikẹkọ akoko ti iredodo, 15d-PGJ2 n mu Nrf2 ṣiṣẹ, o si ṣe ilana ilana ipalara nipasẹ titẹsi HO-1 ati PrxI. Iwadi kan tun daba pe COX-2 ni ipa ipa-iredodo ni ibẹrẹ akoko nipasẹ ṣiṣe 15d-PGJ2 [105]. Isakoso iṣakoso ti 1% sodium sulfate dextran fun ọsẹ 1 ṣe igbadun colitis ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn iyipada itan-itan ti o ni kikuru ti awọn crypts ati infiltration ti awọn ẹyin iredodo ni ara iṣọn. Lati daabobo ẹtọ ti oporo inu colitis, Nrf2 le ṣe ipa pataki nipasẹ gbigberan awọn cytokines pro-inflammatory ati awọn ilana inducing phase II detoxifying enzymes [51]. Ninu awoṣe Asin Nrf2-knockout ti LPS-induced pulmonary sepsis, iṣẹ NF-?B n ṣe ilana ipa ti awọn cytokines iredodo gẹgẹbi COX-2, IL-113, IL-6, ati TNF? eyiti o ṣe pataki fun ipilẹṣẹ ati igbega iredodo [60]. Nrf2 dinku ibajẹ ipalara nipa fifọ awọn ifosiwewe awọn ipalara wọnyi. Ni awọn awoṣe ti ipalara nla, awọn ilana ti o pọ si awọn enzymes antioxidant, awọn cytokines pro-inflammatory, ati awọn olulaja nipasẹ ọna itọka Nrf2 dinku ipalara ipalara ni awọn WT eranko. O yanilenu, eyi ti tun ti royin ninu awọn ẹiyẹ Nrf2-knockout eyiti awọn aami aisan naa ti nmu bii ti o pọju pẹlu awọn ọmọ WT.
Iwadi lori Awọn Oògùn Anti-Inflammatory Nrf2-Dependant
Ni akojọpọ, a ti ṣe apejuwe awọn idanwo ti o fihan pe ọna itọnisọna Nrf2 yoo mu ipa iṣeto ni ọpọlọpọ awọn agbegbe ti iredodo, nitorina awọn aṣoju egboogi-egbogi ti Nrf2 ti o gbẹkẹle jẹ pataki fun itọju awọn arun aiṣan.
Awọn ohun ọgbin ti jẹ awọn orisun ọlọrọ ti o pọju ti awọn agbo-ogun ti o mu ki ifosiwewe transcription Nrf2, ti o yori si ilana ti o ga julọ ti awọn jiini cytoprotective. Laipe, ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ni a ṣe lati ṣe iwadi awọn ipa ti awọn aṣoju egboogi-egboogi, paapaa ti orisun ọgbin. Fun apẹẹrẹ, curcumin jẹ eroja ti nṣiṣe lọwọ ti turmeric ati pe a tun rii ni awọn oye kekere ni Atalẹ; isothiocyanates, pataki phenylisothiocyanates wa lati broccoli, seleri, ati awọn ẹfọ miiran; ati awọn anthocyanins wa lati awọn berries ati eso ajara [124]. Awọn ijinlẹ ti fihan pe gbogbo awọn oluranlowo wọnyi kii ṣe awọn ọlọjẹ ti o dara nikan ṣugbọn o tun ni ipa awọn egboogi-aibikita nipasẹ Nrf2 induction [125], [126]. Nitori naa, idagbasoke ti awọn ọlọjẹ ti Nrf2 titun-flammatory lati inu ọgbin jade ti ni ifojusi pupọ ni imọran iṣoogun.
Ni awọn ọdun aipẹ, ọpọlọpọ awọn adanwo ẹranko ni a ti ṣe lati jẹrisi awọn iṣe ti awọn agbo-ogun wọnyi. A lo Artesunate ni akọkọ fun iba nla, ibajẹ ọpọlọ, ati awọn arun aarun autoimmune; o tun munadoko ninu ọgbẹ ẹdọfóró septic. Artesunate n mu ọrọ Nrf2 ati HO-1 ṣiṣẹ, ati igbehin din idinku ti awọn cytokines pro-inflammatory ati awọn leukocytes sinu àsopọ lati ṣe idiwọ igbona [127]. Isovitexin, ti a fa jade lati awọn hull ti Oryza sativa iresi, ni a ro pe o ni egboogi-iredodo ati awọn ohun-ini ẹda ara ẹni; o ṣe ipa aabo lodi si ipalara ẹdọfóró nla ti LPS ṣe nipasẹ ṣiṣisẹ ọna Nrf2 / HO-1 ati didena MAPK ati NF-? B [128]. Fimasartan, olokiki tuntun ti ngba olugba olugba angiotensin II ti n ṣiṣẹ lori eto renin-angiotensin, dinku titẹ ẹjẹ; lilo fimasartan lati ṣe itọju awọn eku pẹlu idena idina ara iyipo ti ara-iṣẹ dinku irẹwẹsi atẹgun, igbona, ati fibrosis nipasẹ didari ilana Nrf2 ati ọna ọna ẹyin ara ati didena RAS ati MAPKs [129]. Sappanone ti pin kaakiri ni Guusu ila oorun Asia, nibiti o ti lo bi egboogi-aarun ayọkẹlẹ, egboogi-inira, ati oogun neuroprotective; o mu Nrf2 ṣiṣẹ ati ṣe idiwọ NF-? B ati nitorinaa le jẹ anfani ni itọju awọn aisan Nrf2- ati / tabi NF-? B ti o ni ibatan [130]. Bixin ti a fa jade lati awọn irugbin ti Bixin orellana ni a lo fun awọn akoran ati awọn aarun iredodo ni Mexico ati South America; o dinku awọn olulaja iredodo, jijo iṣan capillary alveolar, ati ibajẹ ifoyina ni ọna igbẹkẹle Nrf2 lati mu ki ipalara ẹdọfóró ti o fa eefin mu ki o mu imularada ẹdọfóró deede kuro [131]. Awọn agbo ogun miiran, gẹgẹbi epigallocatechin gallate, sulforaphane, resveratrol, lycopene, ati tii tii alawọ ni awọn ipa itọju lori awọn aisan aiṣedede nipasẹ ọna ami ifihan Nrf2 [132], [133], [134]. Laipẹ phytochemical miiran, eriodictyol, eyiti o wa ninu eso osan, ni a ti royin lati ni egboogi-iredodo ati awọn ipa ẹda ara lori ọgbẹ akisi ti a fa si cisplatin ati ọgbẹ ẹdọfóró ti o fa ifasita Nrf2, didena NF-? B, ati didena ikosile ti awọn cytokines ni awọn macrophages [135], [136]. Sibẹsibẹ, ọpọlọpọ awọn phytochemicals ṣe afihan ileri nla fun idena ati itọju ọpọlọpọ awọn arun eniyan, ati pe diẹ ninu kan ti wọ ipele awọn iwadii ile-iwosan tẹlẹ (Table 2).
Awọn agbo-ogun wọnyi nmu ipa ọna Nrf2 ṣiṣẹ ni pato ti awọn ohun elo electrophilic ti o yi awọn atunku cysteine ti Keap1, ti o nmu si Nrf2 iparun ti o niiṣe pẹlu ARE, ti o mu ki ṣiṣẹ si transcription ti opo ti o baamu.
Sulforaphane ati Awọn ipa rẹ lori Akàn, Iku, Agbalagba, Ọpọlọ ati Ihuwasi, Arun Okan & Diẹ sii
Awọn isotiocyanates jẹ diẹ ninu awọn orisirisi ohun ọgbin ti o le ṣe pataki ninu ounjẹ rẹ. Ni fidio yi Mo ṣe akọsilẹ ti o ni julọ julọ fun wọn ti a ti ṣe. Igba kukuru kukuru? Foo si koko ayanfẹ rẹ nipa titẹ ọkan ninu awọn aaye ojuami isalẹ. Akoko ni kikun ni isalẹ.
Awọn abala bọtini:
00: 01: 14 - Akàn ati iyara
00: 19: 04 - Agbo
00: 26: 30 - Ẹmu ati iwa
00: 38: 06 - Ikẹhin atunṣe
00: 40: 27 - Iṣe
Akoko ni kikun:
00: 00: 34 - Ifihan ti sulforaphane, idojukọ pataki ti fidio.
00: 01: 14 - Lilo ikunkọ agbelebu ati awọn idinku ninu gbogbo iku-iku.
00: 02: 12 - Iwuro ti aisan ti ẹjẹ.
00: 02: 23 - Awọn ewu iṣan akàn.
00: 02: 34 - Egungun ti aisan ninu awọn ewu ti nmu taba.
00: 02: 48 - Ewu aarun igbaya ara ọmọ.
00: 03: 13 - Aapọ: kini o ba ti ni akàn? (intervention)
00: 03: 35 - Ẹrọ ti o lewu ti n ṣaisan akàn ati awọn data ti n ṣaṣepọ ti n ṣanṣe.
00: 04: 38 - Sulforaphane ati akàn.
00: 05: 32 - Awọn ẹri eranko ti n han ipa ti broccoli sprout jade lori apo iṣan idagbasoke ni awọn eku.
00: 06: 06 - Ipa ti imikun afikun ti sulforaphane ninu awọn alaisan alaisan to somọ apo.
00: 07: 09 - Isọpọ awọn metabolites ti isothiocyanate ninu awọ ara omu gangan.
00: 08: 32 - Idinku ti aarun igbaya ti nmu awọn ẹyin.
00: 08: 53 - Itan igbasilẹ: awọn idilẹ braicas ni a ti fi idi mulẹ bi nini awọn ẹya ilera ni Ilu Romu atijọ.
00: 09: 16 - Agbara Sulforaphane lati mu idarini ti ọdaràn ṣe (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 gegebi iyipada jiini nipasẹ awọn ero idaamu ti ẹda.
00: 10: 10 - Bawo ni NRF2 ṣiṣẹsi mu ki iṣan ti o ni ipa nipasẹ glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts mu glutathione-S-transferase ati dinku DNA ibajẹ.
00: 11: 20 - Ohun mimu kukisi Broccoli mu alekun bii benzene nipasẹ 61%.
00: 13: 31 - Kokoro Broccoli sprogen pọ si mu awọn enzymes ti ajẹsara ni oke afẹfẹ oke.
00: 16: 55 - Broccoli sprout lulú ṣe iṣeduro ẹjẹ ati ailera arun okan ni iru 2 diabetics.
00: 19: 04 - Bẹrẹ ti apakan ti ogbologbo.
00: 19: 21 - Sulforaphane-Enriched onje mu igbesi aye ti beetles lati 15 si 30% (ni awọn ipo).
00: 20: 34 - Pataki ti iredodo kekere fun longevity.
00: 22: 05 - Awọn ẹfọ ikoko ati brokoli koriko fẹrẹ jẹ lati dinku awọn ami-ẹri ti awọn ẹmi-ara ẹni ni awọn eniyan.
00: 23: 40 - Ayẹwo fidio ti aarin-fidio: akàn, awọn ipin ti ogbologbo
00: 24: 14 - Awọn irọ-sisin fihan wipe sulforaphane le ṣe atunṣe iṣẹ imunaduro ti ko dara ni ọjọ ogbó.
00: 25: 18 - Sulforaphane ṣe itesiwaju irun ori irun-awọ ninu irun-awọ ti balding. Aworan ni 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Bibẹrẹ ti opolo ati abala ihuwasi.
00: 27: 18 - Ipa ti itọlẹ broccoli lori autism.
00: 27: 48 - Ipa ti glucoraphanin lori schizophrenia.
00: 28: 17 - Ibẹrẹ ifọrọwọrọ inu iṣoro (iṣiro ti o ṣee ṣe ati awọn ẹkọ).
00: 31: 21 - Iwa jiwe nipa lilo awọn ẹya oriṣiriṣi 10 ti awọn ailera ti o ni wahala ṣe afihan sulforaphane bakannaa o wulo bi fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - Iwadi fihan itọsọna taara ti glucoraphanin ninu awọn eku jẹ bakannaa ti o munadoko ni idena ibanujẹ lati apẹẹrẹ itọju agbara ikọlu.
00: 33: 01 - Ibẹrẹ ti apakan apakan.
00: 33: 30 - Sulforaphane ati arun Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ati arun aisan Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ati arun Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane mu ki awọn ọlọjẹ-mọnamọna ti o gbona.
00: 34: 43 - Bẹrẹ iṣan ipalara iṣan ara iṣan.
00: 35: 01 - Sulforaphane ti rọ lẹsẹkẹsẹ lẹhin TBI ṣe iranti (iṣọ asin).
00: 35: 55 - Sulforaphane ati eleyii ti nmu.
00: 36: 32 - Sulforaphane n mu ẹkọ dara ni awoṣe ti aisan II ti o wa ninu awọn eku.
00: 37: 19 - Sulforaphane ati duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Idinku ibanuwọn ninu awọn sẹẹli satẹlaiti iṣọn (in vitro).
00: 38: 06 - Ipalara ti akoko-fidio: iku ati akàn, ibajẹ DNA, iṣiro ti aiṣedede ati iredodo, itọsi benzene, arun inu ọkan ati ẹjẹ, oriṣi II, ipalara lori ọpọlọ (ibanujẹ, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 ọna.
00: 40: 27 - Awọn ero lori ṣafihan iyọọda broccoli tabi sulforaphane.
00: 41: 01 - Awọn ayokele lori sprouting ni ile.
00: 43: 14 - Lori sise awọn iwọn otutu ati iṣẹ aṣayan sulforaphane.
00: 43: 45 - Gut kokoro iyipada ti sulforaphane lati glucoraphanin.
00: 44: 24 - Awọn afikun yoo ṣiṣẹ daradara nigbati o ba darapọ pẹlu iṣiro lọwọ lati ẹfọ.
Lọwọlọwọ, ọpọlọpọ iwadii ti dojukọ ipa ti ọna itọka Nrf2 / Keap1 / ARE ni igbona. Laarin awọn ensaemusi ti a ṣe ofin nipasẹ Nrf2, HO-1 jẹ ọkan ninu awọn ensaemusi idaamu aṣoju wahala. HO-1 ni o ni oguna egboogi-iredodo ati awọn ohun-ara ẹda ara ẹni. Ni gbogbogbo, ọna itọka Nrf2 tun ṣe atunṣe ilana odi ni awọn cytokines, awọn ifasita kemikali, MMPs, ati awọn olulaja iredodo miiran COX-2 ati iṣelọpọ iNOS, eyiti o taara tabi ni taarata taara awọn NF-kB ti o yẹ ati awọn ọna MAPK ati awọn nẹtiwọọki miiran ti o ṣakoso igbona. O daba pe awọn ipa ọna ifihan agbara Nrf2 ati NF-? B ṣe ibaramu lati ṣe itọsọna transcription tabi iṣẹ ti awọn ọlọjẹ ibi-afẹde isalẹ. Iyọkuro tabi inactivation ti iṣẹ-ṣiṣe transcriptional alabọde ti B- nipasẹ B nipasẹ Nrf2 julọ ṣee ṣe ni ibẹrẹ akoko ti iredodo, bi NF-? B ṣe ilana ilana de de novo ti ọpọlọpọ awọn olulaja pro-inflammatory. Sibẹsibẹ, awọn idiwọn diẹ ṣi wa ninu iwadi bii boya awọn isopọ wa laarin Nrf2 ati awọn ipa ọna ami ifihan miiran bii JAK / STAT, pataki ti awọn oluṣe Nrf2 lọwọlọwọ ti o wa lati awọn orisun ọgbin adayeba ni iredodo, ati bii o ṣe le ṣe ilọsiwaju iṣẹ ṣiṣe ti ẹda ati mu ifọkansi ti awọn akopọ wọnyi pọ si. Iwọnyi nilo imudaniloju iwadii siwaju.
Ni afikun, ọna ifihan Nrf2 le ṣe ilana> awọn Jiini 600 [163], eyiti> 200 koodu awọn ọlọjẹ cytoprotective [164] ti o tun ni nkan ṣe pẹlu iredodo, akàn, awọn arun neurodegenerative, ati awọn arun nla miiran [165]. Awọn ẹri ti ndagba ni iyanju pe, ọna ifihan Nrf2 ti wa ni idasilẹ ni ọpọlọpọ awọn aarun, ti o mu abajade aberrant ikosile Nrf2 ti o gbẹkẹle batiri jiini. Pẹlupẹlu, igbona ṣe ipa pataki ninu awọn aarun ti o ni ibatan aapọn oxidative paapaa ni akàn. Ohun elo ti awọn oluṣe Nrf2 pupọ lati koju iredodo le ja si ikosile aberrant ti awọn Jiini isalẹ ti Nrf2 eyiti o fa oncogenesis ati resistance si chemo ati / tabi itọju ailera redio. Nitoribẹẹ, awọn amuṣiṣẹ kan pato ti Nrf2 le ni idagbasoke lati dinku awọn ipa pleiotropic rẹ. Ọpọlọpọ awọn oniṣẹ ẹrọ ti Nrf2 ti ṣe afihan ilọsiwaju pataki ti awọn iṣẹ-egboogi-iredodo ni awọn arun ti o ni ibatan si wahala oxidative. Apeere ti o dara julọ ti Nrf2 activator fọwọsi nipasẹ FDA ati lilo pupọ fun itọju arun iredodo gẹgẹbi Multiple sclerosis (MS) jẹ dimethyl fumarate. Tecfidera (orukọ ti a forukọsilẹ ti dimethyl fumarate nipasẹ Biogen) ti a lo ni imunadoko lati tọju awọn fọọmu ifasẹyin ti ọpọ sclerosis ni nọmba nla ti awọn alaisan [152]. Sibẹsibẹ, ipa ti lilo Nrf2 activators lati tọju awọn arun iredodo nilo afọwọsi siwaju sii lati yago fun awọn ipa iparun ti Nrf2. Nitorina, idagbasoke awọn itọju ailera fun iṣẹ-ṣiṣe egboogi-igbona ti Nrf2 ti o ni ilọsiwaju le ni ipa pataki ti ile-iwosan. Awọn ẹkọ ti nlọ lọwọ ti ọna ọna Nrf2 ni ayika agbaye ni ifaramọ si idagbasoke awọn aṣoju itọju ailera ti o ni idojukọ pupọ lati ṣakoso awọn aami aiṣan ti iredodo, ati lati ṣe idiwọ ati tọju akàn gẹgẹbi neurodegenerative ati awọn arun pataki miiran.
Ni ipari, Nrf2 ni imọran awọn ipele ti wahala ti o ni agbara ti ara ẹni ninu ara eniyan ati lẹhinna iranlọwọ igbelaruge ilana ti antioxidant ati detoxifying awọn enzymes ati awọn Jiini. Nitori pe igbona ti iṣan ti o waye nipasẹ awọn ipele ti o pọju ti ailera ti a ti ni nkan ṣe pẹlu awọn arun neurodegenerative, Nrf2 le ṣe ipa ipa ni itọju awọn ọran ilera bi aisan Alzheimer, laarin awọn miiran. Dopin ti alaye wa ni opin si chiropractic ati awọn ọran ilera eegun. Lati jiroro lori koko-ọrọ, jọwọ ni ọfẹ lati beere lọwọ Dokita Jimenez tabi kan si wa at 915-850-0900 .
Àfikún Àwáàrí Ọrọ Oro: Ṣiṣan ni irora Knee lai Isẹ abẹ
Irora orokun jẹ aami aisan ti a mọ daradara eyiti o le waye nitori ọpọlọpọ awọn ipalara ikun ati / tabi awọn ipo, pẹlu idaraya awọn ere idaraya. Orokun jẹ ọkan ninu awọn isẹpo ti o ni idiwọn julọ ninu ara eniyan bi o ṣe jẹ ti ikorita ti awọn egungun mẹrin, awọn ligaments mẹrin, awọn tendoni orisirisi, menisci meji, ati kerekere. Gẹgẹbi Ile-ẹkọ giga ti Amẹrika ti Awọn Onisegun Ẹbi, awọn okunfa ti o wọpọ julọ ti irora orokun pẹlu patellar subluxation, tendinitis patellar tabi orokun jumper, ati arun Osgood-Schlatter. Botilẹjẹpe irora orokun le waye ni awọn eniyan ti o ju ọdun 60 lọ, irora orokun tun le waye ninu awọn ọmọde ati awọn ọdọ. A le ṣe itọju irora orokun ni ile ti o tẹle awọn ọna RICE, sibẹsibẹ, awọn ipalara ikun ti o lagbara le nilo itọju ilera lẹsẹkẹsẹ, pẹlu itọju chiropractic. �
Awọn aisan ti ko ni ailera, gẹgẹbi arun Alṣheimer ati arun aisan Parkinson, ni ipa awọn ọkẹ àìmọye eniyan ni gbogbo agbaye. Ọpọlọpọ awọn aṣayan itọju ni o wa lati ṣe itọju awọn aami aisan ti ọpọlọpọ awọn aarun ti ko ni iṣan ti o dajẹ pe awọn abajade ni igbagbogbo ni opin. Awọn ijinlẹ iwadi ti ri pe wahala ti aiṣan ti o ṣẹlẹ nipasẹ awọn okunfa inu ati ti ita le jẹ idi fun idagbasoke awọn arun neurodegenerative. Awọn transcription factor, Nrf2, ti ni ipinnu lati ṣiṣẹ bi ọnajaja pataki kan lodi si ipọnju ti awọ. Ète ti àpilẹkọ ti o wa ni isalẹ ni lati fihan awọn ipa ti Nrf2 lori awọn arun neurodegenerative.
Iyipada ti Proteostasis nipasẹ Transcription Factor NRF2
Awọn arun Neurodegenerative ti wa ni asopọ si iṣpọpọ ti awọn amuyepo amuaradagba pato, ni imọran asopọ ti o ni ibatan laarin iṣọn aisan ati isonu ti proteostasis. Proteostasis ntokasi si gbogbo awọn ọna ṣiṣe eyiti awọn iṣakoso sakoso opo ati kika ti awọn ọpẹ proteome si nẹtiwọki kan ti o ni ọnapọ ti o ṣepọ awọn ilana ti awọn ọna ọna ifihan, ifihan pupọ ati awọn ibajẹ amuaradagba. Atunyẹwo yii n gbiyanju lati ṣe apejuwe awọn awari ti o yẹ julọ nipa modulation transcriptional ti proteostasis ti o ṣiṣẹ nipasẹ itọka transcription NRF2 (okunfa iparun (2 ti ariwo-ariwo-bi 2). NRF2 ni a ṣe kà si bi o ti jẹ olutọju oluwa ti esi idaamu antioxidant, biotilejepe o n yọ lọwọlọwọ bi ẹya paati ti ẹrọ ikọsẹ lati ṣetọju proteostasis. Bi a ṣe le ṣawari, NRF2 le wa ni wiwo bi ibudo ti o npo awọn ifihan agbara pajawiri ti a ti ariyanjiyan lati amọradagba amuaradagba ti a ṣe atunṣe lati le ṣe atunṣe kikọ ti o ṣakoso ati ti o ṣe aifọwọyi. Eyi ni a ṣe nipasẹ awọn iṣẹ ti NRF2 ti o nii ṣe pẹlu iṣakoso awọn jiini ti o ni ipa ninu itoju itọju ẹhin ti ajẹsara endoplasmic, proteasome ati autophagy.
Ohun idiyele iparun (2 ti o ni ariwo ti o nwaye) bi 2 (NRF2) jẹ amuaradagba ipilẹ-leucine-zipper ti a kà ni oni bi olutọju oluwa ti ile-aye ti ile-aye. O ṣe akoso ifarahan basal ati iṣoro-ọrọ ti lori awọn Jiini 250 ti o pín ni wọpọ ohun ti o nmu nkan ti o nwaye ni ajẹsara ti a pe ni ẹda idaamu (ARE) [1], [2], [3], [4], [5]. Awọn wọnyi ni awọn Jiini kopa ninu awọn ipele I, II ati III ti awọn ohun elo ti a ti n ṣe, ti o jẹun ati peroxiredoxin / thioredoxin metabolism, ṣiṣe NADPH nipasẹ ọna itọsi pentose fosifeti ati erukia malic, oxid acid oxidation, iron metabolism, and proteostasis [6]. Fun awọn iṣẹ iṣẹ cytoprotective wọnyi, o ṣeeṣe pe ile-iṣowo kan ti o kan ni NRF2 le ṣe idinku awọn ipa ti awọn ẹlẹṣẹ akọkọ ti awọn aisan buburu, pẹlu aiṣedede, idaamu ati idaabobo proteotoxic. Awọn ipa ti NRF2 ninu imuduro ti idaabobo iparun ati ipasẹ ti ipalara ti a ti koju ni awọn iwadi pupọ (ṣe ayẹwo ni [7]). Nibi, a yoo ṣe ifojusi lori ipa rẹ ni proteostasis, ie, iṣakoso agbara ile-aye ti awọn isopọ amuaradagba, kika, gbigbeja ati ibajẹ. Awọn apẹẹrẹ yoo wa ni aarin awọn arun neurodegenerative.
Ami gbogbogbo ti awọn arun ti ko ni iṣan ni iṣẹlẹ ti ikopọ aberrant ti diẹ ninu awọn ọlọjẹ. Nitorinaa, awọn akopọ amuaradagba ti a ko ni aṣiṣe ti? -Synuclein (? -SYN) ni a rii ni arun Aarun Parkinson (PD), awọn ami? -Amyloid (A?) Ati awọn tangles neurofibrillary TAU hyper-phosphorylated ni arun Alzheimer (AD), huntingtin (Htt) ni Arun Huntington (HD), superoxide dismutase 1 (SOD1) ati protein TAR DNA abuda 43 (TDP-43) ni amyotrophic ita sclerosis (ALS), prion protein (PrP) ni awọn encephalopathies spongiform, ati bẹbẹ lọ Awọn akopọ ọlọjẹ le ni ipa lori ọpọlọpọ awọn ipa ọna cellular, eyiti o le ni ipa awọn ipele NRF2 ati iṣẹ ṣiṣe.
Oriṣiriṣi oriṣiriṣi ti ilana Iṣakoso iṣakoso NRF2 aṣayan iṣẹ
Labe awọn ipo iṣelọpọ, awọn sẹẹli nfihan iyọri awọn ipele ti NRF2 nitori iyipada pupọ. Ni idahun si awọn iṣoro oriṣiriṣi, NRF2 amuaradagba ti ṣajọpọ, ti o wọ inu ihò naa ati ki o mu ki iwe-itumọ ti awọn Jiini ti o ni ARE. Nitorina, isakoso ti awọn ipele amuaradagba NRF2 jẹ aaye pataki ti o yẹ ki o ṣepọ awọn ifihan agbara ti o dara ati odiwọle. Bi a ṣe le ṣọrọ siwaju sii, NRF2 ti muu ṣiṣẹ nipasẹ awọn ọna abayọ ti o yatọ lati ṣe ifojusi idahun kiakia ati ṣiṣe daradara ṣugbọn ni apa keji NRF2 le ni idiwọ, boya ni ipele keji, lati pa aarọ rẹ.
Lati oju-aye Ayebaye, ṣiṣiṣẹ ti NRF2 ni a ṣe akiyesi bi abajade ti idahun cellular si oxidant tabi awọn agbo ogun electrophilic. Ni eleyi, ohun ti nmu badọgba ligase E3 ubiquitin ibi gbogbo bi Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) ṣe ipa pataki. Awọn alaye molikula yoo ni ilọsiwaju siwaju ni Abala 4.1. Ni ṣoki, KEAP1 ṣiṣẹ bi sensọ redox nitori awọn iyokuro cysteine to ṣe pataki ti o yori si ibi-ibi NRF2 ati ibajẹ proteasomal. Ni afikun si modulu Ayebaye yii, NRF2 ti wa ni ofin jinna nipasẹ awọn iṣẹlẹ ifihan agbara. Lootọ, awọn kinasesi oriṣiriṣi ti han si irawọ owurọ ati ṣe ilana NRF2. Fun apeere, NRF2 le jẹ phosphorylated nipasẹ awọn kinase amuaradagba ti a mu ṣiṣẹ (MAPKs), botilẹjẹpe idasi rẹ si iṣẹ NRF2 ṣi wa ni aimọ [8], [9], [10], [11]. PKA kinase bakanna bi diẹ ninu awọn isozymes PKC [12], CK2 [13] tabi Fyn [14] phosphorylate NRF2 atunse iduroṣinṣin rẹ. Iṣẹ iṣaaju lati ẹgbẹ wa royin pe glycogen synthase kinse-3? (GSK-3?) Dena NRF2 nipasẹ iyasoto iparun ati ibajẹ proteasomal [15], [25], [26], [27], [28], [29], [30]. Awọn alaye molikula yoo ni ijiroro ni Abala 4.1. Pẹlupẹlu, NRF2 ti fi silẹ si awọn iru ilana miiran. Fun apẹẹrẹ, NRF2 acetylation nipasẹ CBP / p300 mu iṣẹ-ṣiṣe rẹ pọ si [17], lakoko ti o jẹ idiwọ nipasẹ miR153, miR27a, miR142-5p, ati miR144 [16], tabi nipasẹ methylation ti awọn erekusu cytosine-guanine (CG) laarin olupolowo NRF2 [18].
Impa ti awọn ọlọjẹ Protein lori NRF2 ilana ilana
Ni apakan yii a yoo ni idojukọ ni bi iṣedopọ ti amuaradagba ti a ṣe atunṣe ṣe le ni ipa NRF2 iṣẹ ṣiṣe diẹ ninu awọn ọna ti a darukọ loke bi awọn apeere apejuwe. Ni akọkọ, a nilo lati ro pe idapọ ti amọradagba naa ti ni asopọ pẹrẹpẹrẹ pẹlu idibajẹ ti awọn ohun elo. Nitootọ, iṣeduro iṣeduro amuaradagba ati apejọ nmu ohun ajeji ti awọn ẹya atẹgun atẹgun (ROS) reactive lati mitochondria ati awọn orisun miiran [19]. Gẹgẹbi a ti sọ loke, ROS yoo ṣe atunṣe awọn awọ ẹdinwo ti o ni idaniloju ti KEAP1 eyiti o yorisi ifasilẹ, idaduro ati idaniloju iparun ti NRF2.
Nipa awọn proteinopathies, apẹẹrẹ ti awọn iṣẹlẹ ifihan agbara dysregulated ti o le ni ipa lori NRF2 ni a pese nipasẹ hyperactivation ti GSK-3? ni AD. GSK-3?, Ti a tun mọ ni TAU kinase, ṣe alabapin ninu irawọ owurọ ti amuaradagba ti o ni nkan microtubule, ti o mu ki ikopọ rẹ pọ, dida awọn tangles neurofibrillary ati idilọwọ gbigbe ọkọ oju-irin axonal (atunyẹwo ni [20]). Ni apa keji, GSK-3? bosipo dinku awọn ipele NRF2 ati iṣẹ bi a ti sọ loke. Biotilẹjẹpe ko gba gba jakejado, kasikedi amyloid dabaa pe majele A? oligomers mu GSK-3 pọ si? iṣẹ papọ pẹlu TAU hyper-phosphorylation ati iku neuron [21], [22]. Awọn awoṣe oriṣiriṣi wa lati ṣe alaye bi A? ojurere GSK3-? aṣayan iṣẹ-ṣiṣe. Fun apẹẹrẹ, A? sopọ mọ olugba insulin ati ki o dẹkun awọn ipa ọna ifihan PI3K ati AKT, eyiti o ṣe pataki lati ṣetọju GSK-3? ti muu ṣiṣẹ nipasẹ irawọ owurọ ni iṣẹku N-ebute Ser9 rẹ [23]. Ni apa keji, eleyi ti A? n ṣepọ pẹlu awọn olugba Frizzled, didi ifihan agbara WNT [24] ati lẹẹkansi abajade ni itusilẹ ti GSK-3 ti nṣiṣe lọwọ?. Ni akojọpọ, A? ikojọpọ yori si hyperactivation ajeji ti GSK-3 ?, nitorinaa ṣe idibajẹ idahun NRF2 ti o yẹ.
Gẹgẹbi a ti ṣe apejuwe ni apakan to wa, awọn ọlọjẹ ti a ṣe atunṣe ṣafihan si sisilẹ PERK ati MAPKs, eyiti o wa ni titan-regulate NRF2 [31], [8], [9], [10], [11]. Pẹlupẹlu, iṣẹ ti CBP / p300 ti dysregulated dysregulated (32) ati idiyele agbaye ni DNA methylation ni AD ni o tun fihan [33], nitorina o pese aaye lati ṣawari awọn ibaraẹnisọrọ ti awọn awari wọnyi ni ilana NRF2.
Awa ati awọn miiran ti ṣe akiyesi ni awọn necropsies ti awọn PD ati AD alaisan ni ilosoke ninu awọn ipele amuaradagba NRF2 ati diẹ ninu awọn afojusun rẹ, gẹgẹbi awọn ohun elo 1 oxygenase (HMOX1), 1 oxidase quidone 1 (NQO62), p34, ati bẹbẹ lọ, mejeeji nipasẹ awọn ipamọ ati nipasẹ Imunohistochemistry [35], [36], [37], [38], [39], [2]. Ilana ti NRF2 ni awọn aisan yii ni a tumọ bi igbiyanju ti ko ni aṣeyọri ti ọpọlọ aisan lati ṣe atunṣe awọn ipo ile-aye. Sibẹsibẹ, iwadi miiran fihan pe NRF2 jẹ pupọ ti a sọ ni cytoplasm ti awọn ẹmu AD hippocampal, ni imọran pe iṣẹ NRF40 transcriptional ti dinku ni ọpọlọ [2]. O ṣe akiyesi pe iyasọtọ ti awọn akiyesi wọnyi ni o ni ibatan si awọn iyipada ninu awọn ohun ti o n ṣakoso NRFXNUMX pẹlu awọn ipo onitẹsiwaju ti neurodegeneration.
Awọn ọna pataki mẹta ti o ṣe alabapin si proteostasis, eyini ni idaabobo amuaradagba ti a ko ni (UPR), eto olupin proteasome ubiquitin ati autophagy. Nigbamii ti, a mu ẹri wa lati wo NRF2 gegebi ibudo asopọ awọn ifihan agbara pajawiri ti a mu ṣiṣẹ nipasẹ awọn apopọ amuaradagba pẹlu eroja itọsi amuaradagba.
NRF2 N kopa ninu Idahun Idaabobo ti a Ṣi Lapa (UPR)
NRF2 Nṣiṣẹ ni Idahun si UPR
Ṣiṣẹpọ amuaradagba atẹgun ninu ER ni iwakọ nipasẹ ọpọlọpọ awọn ipa ọna ti o yatọ, eyiti o tọju julọ eyiti o jẹ pẹlu imukuro-disome-isomerase ti amuaradagba (PDI) ati sulfhydryl oxidase endoplasmic oxidoreductin 1 (ERO1? Ati ERO1? Ninu awọn ẹranko) bi oluranlọwọ disulfide. Ni ṣoki, PDI ṣe agbekalẹ iṣelọpọ ati fifọ awọn asopọ disulfide laarin awọn iyokuro cysteine laarin awọn ọlọjẹ, bi wọn ṣe pọ, nitori idinku ati ifoyina ti awọn aminoacids cysteine tirẹ. PDI ti wa ni atunlo nipasẹ iṣẹ ti enzymu itọju ile ERO1, eyiti o tun ṣe afihan awọn iwe disulfide sinu PDI [41]. Awọn atẹgun molikula jẹ olugba itẹwọgba ebute ti ERO1, eyiti o ṣe ipilẹ iye ti stoichiometric ti hydrogen peroxide fun gbogbo asopọ disulfide ti a ṣe [42]. Peroxidases (PRX4) ati glutathione peroxidases (GPX7 ati GPX8) jẹ awọn enzymu pataki lati dinku hydrogen peroxide ninu ER. Nigbati eto oxido-reductive yii ko ṣiṣẹ daradara, ikojọpọ ti ko dara ti awọn ọlọjẹ ti a ti kọ ni o waye ni ER ati ṣeto awọn ifihan agbara kan ti a npè ni idahun amuaradagba ti a ko ṣii (UPR) ti wa ni tan kaakiri si cytoplasm ati nucleus lati tun tunto ile homeostasis ER [43]. Awọn ọlọjẹ ti o jọmọ awo mẹta ni a ti mọ fun rilara wahala ER ninu awọn eukaryotes: ṣiṣiṣẹ ifosiwewe transcription ṣiṣẹ 6 (ATF6), pancreatic ER eIF2? kinase (PERK, tun ṣe idapo meji ti idaamu RNA-ṣiṣẹ amuaradagba kinase-bi ER kinase), ati inositol-to nilo kinase1 (IRE1). Aṣẹ agbegbe luminal ti sensọ kọọkan ni asopọ si 78 kDa chaperone ti a pe ni amuaradagba iṣakoso glukosi (GRP78 / BIP). BIP yapa lori wahala ER lati di awọn ọlọjẹ ti a ko ṣii, ti o yori si ṣiṣiṣẹ ti awọn sensosi mẹta [44].
NRF2 ati ajọṣepọ NRF1 rẹ, tun ni ibatan si idahun antioxidant, kopa ninu transduction ti UPR si arin. Ninu ọran ti NRF1, amuaradagba yii wa ni okun membran ti ER ati pe o nlo iṣeduro iparun lori deglycosylation tabi pipin. Lẹhinna, ifunni UPR ṣe itọsọna si processing NRF1 ati ipilẹ ipilẹ iparun ipilẹ ti o ṣawari ninu ipese ohun ipese. Sibẹsibẹ, agbara lati ṣe oniṣowo awọn ohun Jiini ti o ni ARE ti apa-iwe NRF1 yii ṣi wa labẹ ijiroro [45].
Glover-Cutter ati awọn alabaṣiṣẹpọ-iṣẹ fihan ifilọlẹ ti orthologue NRF2 ti C. elegans, SKN-1, pẹlu awọn iyatọ ER ti o yatọ. Siwaju SKN-1 ikosile ti o gbẹkẹle awọn olufokọtọ UPR, pẹlu IRE1 tabi PERK awọn orthologues alatako [46]. Ni awọn ẹiyẹ PERK-ailopin, aifọwọyi amuaradagba ti ko ni idibajẹ o nyorisi ifilọpọ awọn peroxides ti nwaye ati apoptosis to tẹle [47]. Oluso ti PERK lo lati dabobo ER lati awọn peroxides wọnyi le jẹ NRF2, niwon o ti sọ pe PERK phosphorylates NRF2 ni Ser40, nitorina dena ibajẹ rẹ nipasẹ KEAP1 [31]. Ṣiṣekọ ASK1 tun ṣee ṣe lati ṣe ipa ninu ipa ọna yii nipasẹ iṣiro kinase TRAF2-mediated IRE1 [48]. Biotilejepe ipa ti MAPKs ninu ilana NRF2 ṣi ṣiṣiyan si, a ṣe laipe ni imọran ọna IRE1-TRAF2-ASK1-JNK le mu NRF2 [49] (Fig 1) ṣiṣẹ. O yanilenu pe, ninu awọn elegan C. ati awọn ẹda eniyan, awọn ẹri titun fihan pe cysteine sulfenylation ti IRE1 kinase nigbati o mu ṣiṣẹ iṣiṣi ṣe idiwọ IRE1-ti o ni igbimọ UPR ati pe o bẹrẹ iparọ antioxidant p38 ti NRF2 ṣe. Awọn data daba pe IRE1 ni iṣẹ atijọ bi jiini cytoplasmic ti o mu ṣiṣẹ p38 ati NRF2 [50].
Ṣe nọmba 1 Regulation ti NRF2 nipasẹ UPR. Idapọ ti awọn ọlọjẹ ti a ti ṣipada tabi ti a ṣe atunṣe ni inu reticulum endoplasmic le bẹrẹ iṣeduro amuaradagba ti ko ni ilọsiwaju (UPR). Ni akọkọ, a ti yọ BIP ti a ti tu silẹ kuro ninu awọn ipin ti intral ti awọn sensor ER IRE1 ati PERK lati dènà awọn ọlọjẹ ti a ti ṣakoso / ti a ṣe atunṣe. Eyi jẹ ki dimerization ati trans-auto-phosphorylation ti awọn ibugbe cytosolic wọn. Awọn esi ti n ṣe atunṣe PERK ni NRF2 phosphorylation ti o tọ ni Ser40, ti o yorisi si ilọsiwaju NRF2 si ile-iṣẹ ati idasilẹ ti awọn jiini afojusun. Išipopada IRE1 n gbe igbimọ ti TRAF2 tẹle lẹhin ASK1 ati JNK phosphorylation ati ibere. Bi JNK ti royin lati fi ọja silẹ ati mu NRF2 ṣiṣẹ, o ni imọran lati ro pe ifisilẹ IRE1 yoo yorisi pọ si iṣẹ NRF2.
Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ lori ifilọlẹ ti UPR ni a ti ṣe pẹlu onidalẹ ti protein glycosylation tunicamycin. NRF2 farahan lati jẹ pataki fun idena ti iku apoptotic sẹẹli ti tunicamycin [31] ati ifisilẹ rẹ labẹ awọn ipo wọnyi ni iwakọ nipasẹ ibajẹ autophagic ti KEAP1 [51]. Ni ibamu pẹlu, ipalọlọ alatako shRNA ti ikosile NRF2 ninu awọn sẹẹli TC-6, laini insulinoma murine? -Cell laini, pọ si alekun cytotoxicity ti o ni tunicamycin ti o mu ki ilosoke ninu ikosile ti ami ami wahala ER pro-apoptotic CHOP10. Ni apa keji, ifisilẹ NRF2 nipasẹ 1,2-dithiole-3-thione (D3T) dinku tunicamycin cytotoxicity ati dinku ikosile ti CHOP10 ati PERK [52]. O yanilenu, awọn iṣan olfactory ti a fi silẹ si ohun elo eto ti tunicamycin pọ si NRF2 ni afiwe pẹlu awọn ọmọ ẹgbẹ UPR miiran bii CHOP, BIP, XBP1 [53]. Awọn abajade wọnyi ti ni ilọsiwaju si awọn ẹkọ ni vivo, bi idapo ijẹẹru ti ita ti tunicamycin ninu awọn eku ikosile ti PERK ati NRF2 ninu hippocampus ti o tẹle pẹlu awọn aipe oye pataki, pọsi TAU phosphorylation ati awọn idogo A? 42 [54].
NRF2 Up-Ṣaṣatunkọ awọn Jiini Key fun Itọju Ẹsẹ Ero
ER lumen nilo ipese lọpọlọpọ ti GSH lati cytosol lati le ṣetọju kemistri disulfide. NRF2 ṣe ayipada awọn ensaemusi pataki ti iṣelọpọ GSH ni ọpọlọ, gẹgẹbi gbigbe irin-ajo cystine / glutamate,? glutathione peroxidase (GPX) (ṣe atunyẹwo ni [55]). Ibaramu ti NRF2 ni itọju GSH ni ER ni atilẹyin nipasẹ wiwa pe iṣoogun oogun tabi jiini ti jijẹ ti NRF2 awọn abajade ni isopọ GSH ti o pọ sii nipasẹ GCLC / GCLM, lakoko ti o dẹkun ikosile awọn enzymu wọnyi nipasẹ NRF2-knockdown fa ikojọpọ ti bajẹ awọn ọlọjẹ laarin ER ti o yori si ifisilẹ UPR [56].
Ni C. elegans ọpọlọpọ awọn paati ti awọn Jiini afojusun UPR ti ofin nipasẹ SKN-1, pẹlu Ire1, Xbp1 ati Atf6. Botilẹjẹpe NRF2 oke-ṣe atunṣe ikosile ti ọpọlọpọ awọn peroxidase (PRX) ati awọn jiini glutathione peroxidase (GPX) ninu awọn ẹranko (ti a ṣe atunyẹwo ni [57]), GPX8 nikan ni oniduro rere agbegbe ER, ti o ni ifihan agbara wiwa KDEL [58]. Isonu ti GPX8 fa ifisilẹ UPR, jijo ti ERO1? -Ipa hydrogen peroxide ti a fa si cytosol ati iku sẹẹli. Hydrogen peroxide ti a gba lati ERO1? iṣẹ ko le tan kaakiri lati ER si cytosol nitori iṣe idapo ti GPX8 ati PRX4 [59]. Ni eleyi, igbekale kan ti ọna itọsi ọna pupọ-ẹda olugbeja ẹda ara antioxidant nipa lilo RNA lati iru egan ati NRF2-null mice tissue, fi han pe ikosile ti GPX8 ti wa ni ilana-ofin ni isansa ti NRF2 [60]. Ni laini pẹlu eyi, onínọmbà onkọwe lati awọn ayẹwo alaisan ti o jiya lati awọn neoplasms myeloproliferative, polycythemia tabi myelofibrosis, awọn aisan tun ṣepọ pẹlu aapọn atẹgun ati iredodo onibaje kekere, fihan awọn ipele ikosile isalẹ ti NRF2 ati GPX8 mejeeji ti a fiwe pẹlu awọn akọle iṣakoso [61]. Ko si awọn iwadi ti o wa pẹlu GPX8 pataki ni aabo ọpọlọ eniyan ṣugbọn onitumọ onkọwe ninu awọn eku n tọka ilosoke GPX8 isanpada ni idahun si MPP toxin toxin Parkinson [62].
Ipa ti NRF2 lori Dysregulation UPR ni Arun Neurodegenerative
Ẹjẹ ti awọn enzymes PDI ati iṣaṣe ti iṣelọpọ ti UPR le ṣe igbesẹ tabi mu aifọwọyi pọ. Awọn neuronu ti aarun-aisan, awọn awoṣe eranko ti aisan ti ko ni iṣan ati ti awọn ẹda eniyan ti o tẹle post-mortem ti ṣe afihan ilana-ipilẹ ti awọn ami-ẹri UPR pupọ ninu ọpọlọpọ awọn ailera wọnyi. Iyipada ti ọna PDI / UPR ni awọn arun ti ko ni iṣan ti a ti ṣe atunyẹwo daradara ni [63] ṣugbọn awọn ifojusi wọnyi lati ọpọlọ awọn ayẹwo lẹhin-mimu yẹ ki a kà. Awọn ipele PDI ti wa ni alekun ni awọn neuronu ti o nwaye ati ni Lewy Bodies ti AD ati PD alaisan, lẹsẹsẹ [64], [65]. PDI ati ERP57 ti wa ni atunṣe ni CSF lati awọn alaisan ALS ati ni ọpọlọ lati awọn ipele CJD [66], [67], [68]. BIP, PERK, IRE1 ati ATF6 wa ni igbega lati awọn alaisan pẹlu AD, PD tabi ALS [69], [70], [71], [67]. BIP, CHOP ati XBP1 ti wa ni igbega ninu awọn ayẹwo ọpọlọ post-mortem lati HD [72], [73]. Pẹlupẹlu, ilana ti o pọju ti ERP57, GRP94 ati BIP ni a ri ni awọn cortex tissues lati awọn alaisan CJD [74]. Lapapọ, ẹri yii fihan pe iṣeduro awọn ọlọjẹ ti a ṣe atunṣe ninu ọpọlọ parenchyma nyorisi iṣeduro ti o lagbara ati iṣeduro ti UPR. O yanilenu pe, iwadi kan laipe kan wa ti sisopọ iforukọsilẹ ti NRF2 nipasẹ PERK ni ibẹrẹ AD. Ninu iwadi yii, awọn onkọwe ṣe itupalẹ boya iṣeduro oxidative ti ni iyipada ti NRF2 ati UPR le jẹ awọn iṣẹlẹ tete ni AD pathogenesis nipa lilo awọn ẹjẹ ẹjẹ agbeegbe eniyan ati ẹya apẹrẹ iṣakoso AD kan ni awọn ipele aisan orisirisi. Alekun irẹjẹ ti o ni agbara ti o pọ si ati pSer40-NRF2 ti o pọ sii ni a woye ni awọn ipilẹ cellonuclear ẹjẹ ti ara ẹni ti a sọtọ lati ọdọ ẹni-kọọkan pẹlu ailera aifọwọyi kekere. Pẹlupẹlu, wọn sọ pe ailera ER-calcium atẹgun-aarin ati awọn aami-ER-stress ti o ga ni awọn ẹyin wọnyi lati ọdọ ẹni-kọọkan pẹlu aiṣedeede iṣaro kekere ati ìwọn AD [75].
Ilana Ibaṣepọ ti NRF2 ati Eto Ubiquitin Proteasome (UPS)
Awọn Iwọn naa ṣe atunṣe NRF2 Protein Levels
Awọn UPS ṣe alabapin ninu ibajẹ ti awọn ọlọjẹ ti bajẹ tabi awọn ti a ṣe atunṣe ati awọn išakoso awọn ipele ti awọn ohun elo alakoso pataki ni cytosol ati nucleus. Kokoro pataki ti eto yii jẹ erukia multisubunit nla ti o ni awọn ohun ti nṣiṣe lọwọ proteolytic ti a npè ni 20S. Nikan proteasome ti 20S yọ si awọn ọlọjẹ ti n ṣalaye, ṣugbọn o dèmọ si awọn ile-iṣẹ amuaradagba ti o yatọ si awọn ayipada iyipada ti o ni pato pato ati iṣẹ. Fún àpẹrẹ, àfikún àwọn ẹyọkan 19S kan tabi meji ti o jẹ ilana ipilẹ 20S jẹ proteasome 26S ati ayipada rẹ si pato si awọn ọlọjẹ ti a ti fi kun si abinibi [76], [77]. Idaabobo proteasomal nilo covalent abuda ti iṣeduro. Agbegbe ti awọn iṣowo ile-iṣẹ nipasẹ ọna iṣelọpọ mẹta-ipele. Ni akọkọ, erupẹmu ti nṣiṣẹ activist E1 n mu iṣẹ-ṣiṣe ni ATP-nilo aiṣe. Lẹhinna, ọkan ninu erongba E2 (amuaradagba ti ilẹ-ibiti-ti ngbe tabi ibiti o ti nmu idọn-pọju-ibọn-ni-ibọn) n gbe ipo ti a ti mu ṣiṣẹ lati E1 si iyọdi ti a sọ si ọmọ ẹgbẹ ti awọn ẹbi ligase-protein ligatse, ti a npe ni E3. Biotilẹjẹpe awọn ayanfẹ gangan ti afonifoji-ero-amuaradagba yoo dale lori iseda ti awọn ibiti ubiquitin, ilana yii maa n ni abajade ninu ibajẹ nipasẹ 26S proteasome [78].
E3-ligase KEAP1 jẹ oludasile ti o mọ julọ ti NRF2. Ilana ti ilana KEAP1 ṣe alaye bi o ṣe n NFF2 awọn ipele ṣe atunṣe si awọn sokesile oxidant. Ni awọn ipo balẹ, NRF2 ti a ti ṣiṣẹ pọ ni a mu nipasẹ homodimer KEAP1, eyi ti o dè mọpo kan NRF2 ni awọn abajade amino acid meji pẹlu kekere (aspartate, leucine, glycine; DLG) ati eleyi ti o ga (glutamate, threonine, glycine, glutamate; ETGE). Ibaraẹnisọrọ pẹlu awọn ohun elo iranlọwọ KEAP1 lati mu NRF2 lọ si eka eka CULLIN3 / RBX1, ti o mu ki o wa ni ibẹrẹ rẹ ati ibajẹ afikun proteasomal. Sibẹsibẹ, iyipada atunṣe ti KEAP1 igbejade imukuro ti NRF2 si Iwọn ti o ni ipoduduro nipasẹ CULLIN3 / RBX1. Gẹgẹbi abajade, NRF2 ti n ṣaṣepọ titun yọ kuro ninu ibajẹ ti o gbẹkẹle KEAP1, ti o ngba ni ile-iṣẹ ati mu awọn Jiini ti o ni awọn Aini-ara (79), [80], [81], [82].
Ohun ti nmu badọgba E3-ligase? -TrCP tun jẹ apaniyan ti o ṣe alabapin ninu awọn iṣẹlẹ ifihan agbara ti o ni ibatan si irawọ owurọ ti NRF2 nipasẹ GSK-3?. Eyi kinase phosphorylates awọn iṣẹku serine kan pato ti NRF2 (aspartate, serine, glycine, isoleucine serine; DSGIS) lati ṣẹda agbegbe ibajẹ kan ti a ṣe akiyesi lẹhinna? -TrCP ati ti a samisi fun ibajẹ proteasome nipasẹ eka CULLIN1 / RBX1. Idanimọ ti awọn amino acids kan pato ti o jẹ irawọ owurọ nipasẹ GSK-3? ni degron yii ni a ṣe nipasẹ apapọ ti mutagenesis itọsọna aaye ti agbegbe Neh6, 2D-gel electrophoresis [15], [26] ati spectroscopy mass [83]. Nitori naa, idena ti GSK-3? nipasẹ awọn oogun yiyan yiyan tabi awọn siRNA lodi si awọn isopọ GSK-3 yorisi ilosoke ninu awọn ipele amuaradagba NRF2. Awọn abajade ti o jọra ni a rii pẹlu awọn siRNA lodi si? -Iwọn ipinya 1 ati 2. Iduroṣinṣin ti NRF2 tẹle GSK-3? idena waye ni fibroblasts ọmọ inu oyun alaini alaini KEAP1 ati ni ṣiṣiparọ ẹda mutanparẹ piparẹ NRF2 aini aini awọn iyokuro ETGE fun isopọ ibatan giga si KEAP1, siwaju iṣafihan ilana ominira ominira KEAP1.
Ni ipo ti awọn arun ti ko ni iṣan ara, a le ni ojuran modulu ti NRF2 nipasẹ UPS ni awọn ọna oriṣiriṣi meji. Ni apa kan, eto KEAP1 yoo ni oye aiṣedeede ti ko ni iyipada ti o wa lati ikopọ amuaradagba ti a ko pin, lakoko ti ipo GSK-3 /? - TrCP yoo ṣiṣẹ bi alabaṣe ti nṣiṣe lọwọ ni iyipada ifihan agbara ti o yipada nipasẹ isonu ti proteostasis (Fig 2).
Ṣe nọmba 2 Awọn Iwọn afẹsẹgba ni idari awọn NRF2 awọn ipele. Labẹ awọn ipo homeostatic, awọn ipele NRF2 kekere ni a ṣetọju nipasẹ iṣe ti awọn alamuuṣẹ awọn iṣọpọ E3 KEAP1 ati? -TrCP. Osi, NRF2 sopọ mọ si awọn ibugbe Kelch ti homodimer KEAP1 nipasẹ kekere (DLG) ati awọn idiwọ ibatan ibatan giga (ETGE). Nipasẹ agbegbe BTB rẹ, KEAP1 nigbakanna sopọ si eka CULLIN3 / RBX1, ti o jẹ ki ibi-iṣẹ NRF2 ati ibajẹ jẹ nipasẹ proteasome 26 S. Pẹlupẹlu, GSK-3? phosphorylates Awọn iṣẹku Ser335 ati Ser338 ti NRF2 lati ṣẹda aaye ibajẹ kan (DpSGIpSL) eyiti a ṣe akiyesi lẹhinna nipasẹ ohun ti nmu badọgba ligase ubiquitin? -TrCP ati ti a fi aami sii fun ibajẹ proteasome nipasẹ eka CULLIN3 / RBX1. Ọtun, Lori ifihan si awọn eefun atẹgun ifaseyin tabi awọn elektrophiles pataki Awọn iṣẹku Cys ni KEAP1 ti wa ni atunṣe, ṣiṣe KEAP1 ti ko le ni ibaraenisepo daradara pẹlu NRF2 tabi CULLIN3 / RBX1 ati lẹhinna ifosiwewe transcription yii mu ki idaji-aye rẹ pọ si ati iṣẹ kikọ si ọna jiini. Awọn ipa ọna ifihan ti o mu ki idena ti GSK-3 ?, Iru iru phosphorylation AKT ni Ser9, ja si ibajẹ NRF2 ti o bajẹ nipasẹ proteasome, ikojọpọ ati fifa irọbi ti awọn Jiini afojusun.
NRF2 N pọsi Iṣẹ Nipasẹ Nipasẹ Iṣakoso igbasilẹ ti Proteunome Subunits
NRF2 oke-ṣe atunṣe ikosile ti awọn ipin kekere proteasome, nitorinaa idaabobo cell lati ikojọpọ awọn ọlọjẹ toje. Ogún proteasome- ati awọn jiini ti o jọmọ ibi gbogbo han lati wa ni ofin nipasẹ NRF2, ni ibamu si onínọmbà microarray gbooro lati inu RNA ẹdọ ti a ṣeto pẹlu NRF2 olupilẹṣẹ D3T [84]. Ninu iwadi ti o tẹle, awọn onkọwe kanna jẹri pe ikosile ti awọn ipin pupọ julọ ti proteasome 26S ni ilọsiwaju si ilọpo mẹta ninu awọn ẹdọ lati awọn eku ti a tọju pẹlu D3T. Awọn ipele amuaradagba Subunit ati iṣẹ ṣiṣe proteasome pọ pọ si ni iṣọkan. Bibẹẹkọ, ko si ifunni kan ti a rii ninu awọn eku nibiti a ti da ifosiwewe transcription NRF2 ru. Iṣẹ olupolowo ti PSMB5 (20S) abala proteasome pọ pẹlu boya ifihan apọju NRF2 tabi itọju pẹlu awọn alatilẹyin ni fibroblasts ọmọ inu oyun, ati awọn ARE ni a ṣe idanimọ ninu olugbeleke ti o sunmọ ti PSMB5 [85]. Imuṣiṣẹ ile-iwosan ti NRF2 yorisi awọn ipele ikosile ti o ga julọ ti awọn aburo proteasome aṣoju (PSMA3, PSMA6, PSMB1 ati PSMB5) nikan ni awọn fibroblast eniyan ti kii ṣe ti ara ẹni ti o ni iṣẹ NRF2 [86]. Nisẹ NRF2 lakoko aṣamubadọgba si awọn iyọrisi aapọn inira ni ikasi giga ti PSMB1 (20S) ati PA28? awọn ipin (tabi S11, olutọju proteasome) [87]. Pẹlupẹlu, awọn abajade lati awọn sẹẹli ti oyun inu oyun eniyan fi han pe NRF2 nṣakoso ikosile ti amuaradagba matiresi proteasome (POMP), chaperone proteasome kan, eyiti o tun ṣe atunṣe itusilẹ ti isọdọtun ara awọn sẹẹli ọmọ inu oyun inu eniyan, iyatọ awọ ara iṣan ati atunkọ cellular 88]. Ni gbogbogbo, awọn ijinlẹ wọnyi tọka pe NRF2 oke-ṣe atunṣe ikosile ti awọn paati bọtini ti UPS ati nitorinaa o ṣe alabapin takantakan si imukuro awọn ọlọjẹ ti bibẹẹkọ yoo jẹ majele.
Axis NRF2-UPS ni Awọn Arun Neurodegenerative
Ipa ti awọn igbiyanju ni awọn aisan ti ko ni iṣan ni aaye ti ibanujẹ to lagbara. Awọn ikẹkọ akọkọ fihan pe iṣẹ ṣiṣe proteasome ti dinku ni awọn necropsies ti eniyan ti awọn alaisan ti o ni ipa nipasẹ awọn arun neurodegenerative pupọ. Sibẹsibẹ, awọn ijinlẹ miiran ti nlo in vitro ati awọn ọna gbigbe ni vivo wa ko yipada tabi paapaa pọ si iṣẹ-ṣiṣe proteasome (ṣe ayẹwo ni [89]). Alaye kan ti o ṣeeṣe fun iyatọ yii ni pe awọn ipele ti awọn ohun elo UPS le yipada nigba ilọsiwaju aisan ati ni awọn ọpọlọ ọpọlọ bi a ti ṣe apẹrẹ fun Nudun NGF2-targets.
Bi o ti jẹ pe ariyanjiyan yii, o yẹ ki o ṣe akiyesi pe ilana ti o ga julọ ti awọn ti o ni awọn proteasome Jiini yoo mu ilọsiwaju soke nipasẹ fifun ifitonileti ti awọn ọlọjẹ tounra ni ọpọlọ. Nitootọ, ablation ti NRF1, tun modulator ti idahun antioxidant, ninu awọn sẹẹli neuronal yoo mu ki iṣẹ-ṣiṣe proteasome ti a ti bajẹ ati neurodegeneration. Awọn idanwo imunoprecipitation Chromatin ati imọran igbasilẹ ti fihan pe PSMB6 ti ṣe ilana nipasẹ NRF1. Pẹlupẹlu, irisi ọrọ ti o jẹ pupọ ti yorisi idanimọ ti NRF1 gege bi olutọju transcriptional bọtini ti proteasome Jiini ninu awọn ekuro, ni imọran pe awọn idamu ni NRF1 le ṣe alabapin si pathogenesis ti awọn arun neurodegenerative [90]. O yanilenu, NRF1 ati idiwọ pipẹ ti a npe ni TCF11 ni afihan-dabaa awọn iseda proteasome ti o ni Apapọ ninu isanmọ proteasome ni ọna atunṣe lati ṣe atunṣe fun iṣẹ-ṣiṣe proteolytic ti dinku [91], [92].
Nipa NRF2, iyatọ kan wa laarin idinku ti NRF2, RPT6 (19 S) ati awọn ipele PSMB5 (20 S) ni arin aarin awọn ekun DJ-1-deficient ti a mu pẹlu paraquat neurotoxin [93]. Pẹlupẹlu, sulforaphane yellowing sẹlẹ ti o nwaye yoo fun aworan ti o lagbara julọ ti NRF2 gegebi pataki modulator ti Iwọn. Awọn idanwo in vitro pẹlu neuroblastoma murine Awọn Neuro2A awọn ẹyin fihan pe iṣeduro ti o dara julọ ti awọn iyokuro catalyticome, ati awọn iṣẹ peptidase rẹ ni idahun si SFN. Awọn ẹda idaabobo wọnyi ti a ti ni idaabobo lati inu cytotoxicity ti a ni idajọ hydrogen peroxide ati isọdọtun-amọradagba ni ọna ti o da lori iṣẹ proteasome [94]. Ni afikun, Liu ati awọn alabaṣiṣẹpọ-iṣẹ kan lo iṣẹ ti awọn onirohin onirohin lati ṣe atẹle iṣẹ UPS ni idahun si SFN ninu ọpọlọ. Awọn ẹiyẹ wọnyi n ṣafihan ni gbogbo igba pe awọn amuaradagba fọọmu alawọ-fọọmu (GFP) ti dapọ si ifihan agbara ibajẹ kan ti o n mu idibajẹ rẹ kiakia nipasẹ GPSP. Ni ikẹkọ cerebral, SFN dinku ipele ti GFPu pẹlu ilosoke ti o ni irufẹ ni awọn iṣẹ-bi-chymotrypsin (PSMB5), awọn iṣan-simẹnti (PSMB2), ati awọn trypsin-like (PSMB1) ti 20 S proteasome. Ni afikun, itoju awọn sẹẹli ti o ti ni Sirii pẹlu SFN fi han pe Nisipọ NRF2 ti mu ipalara ti mHtt ti mu dara si ati pe o jẹ ki XTUMX ti o pọju mHtt. Ilana pataki ti SFN igbese jẹ nipasẹ titẹsi NRF95 [2]. Awọn ipinnu pataki ti NRF96 yẹ ki a koju awọn iṣẹ NRF2-null ti nlo ni awọn iwadi siwaju sii.
Asopọ Išakoso laarin NRF2 ati Macroautophagy
Awọn ipele Amuaradagba NRF2 ti wa ni Modulated nipasẹ Ẹrọ Pọtini Protein P62
Autophagy n tọka si ibajẹ ti awọn ohun elo cytosolic inu awọn lysosomes. Ilana yii ni a lo fun ifasilẹran ti awọn onibajẹ gigun ati awọn ọlọjẹ ti a ṣe atunṣe bakanna bi awọn ẹya ara ti bajẹ. A ṣe iṣeduro asopọ gangan laarin NRF2 ati autophagy ni asopọ pẹlu p62 protein amugbooro, tun pe SQSTM1 [97], [98], [99], [100], [101]. Awọn amuaradagba amuaradagba yi jẹ awọn ẹja ti a ti n gbe ni idaabobo si proteasomal ati awọn ẹrọ idọnkujẹ lysosomal ati awọn ẹda ti bajẹ awọn ọlọjẹ sinu awọn agunkọja ṣaaju si ibajẹ wọn. P62 ṣe afihan agbegbe ti o wa ni ibiti o ti wa ni ibiti o ti wa ni ibẹrẹ (UBA), fun isopọ si awọn ọlọjẹ ti a ti pese sinu rẹ, ati agbegbe LC3-interacting (LIR) fun isopọpọ pẹlu ilu ti a npe ni autophagosomal nipasẹ oluṣeto olophagy LC3.
Biotilẹjẹpe ifunni ti o ni ilaja ti p62 ti NRF2 ati awọn jiini afojusun rẹ ni a kọkọ sọ ni akọkọ ni ọdun 2007 [102], ọna ẹrọ molikula ko ni oye ni kikun titi ti wiwa ibaraenisepo rẹ pẹlu KEAP1 [103], [98], [99], [100] ], [101]. Komatsu ati awọn alabaṣiṣẹpọ ṣe idanimọ agbegbe ibaraenisọrọ KEAP1 (KIR) ni p62 ti o dè KEAP1 ninu apo ipilẹ ipilẹ kanna bi NRF2 ati pẹlu ibatan abuda ti o jọra agbasọ ETGE ni NRF2, ni iyanju idije laarin p62 ati NRF2. A ṣe afihan phosphorylation ti Ser351 ninu ero KIR ni p62 (349-DPSTGE-354) lati mu ifunmọ rẹ pọ si fun KEAP1, idije pẹlu isopọ NRF2 ati gbigba gbigba ikojọpọ rẹ ati fifisilẹ ti transcriptional ti awọn jiini afojusun rẹ [98], [99]. Ni otitọ, p62 averexpression yori si idinku NRF2 ibigbogbo ile ati imuduro ti o tẹle pẹlu fifa irọbi ti awọn jiini afojusun rẹ [104]. Diẹ ninu awọn kinases ti ni imọran lati kopa ninu p62 phosphorylation. Ifojusi ti ẹranko ti eka 1 rapamycin (mTORC1) le ni ipa, bi itọju pẹlu mTOR onidena rapamycin ti tẹ phosphorylation ti p62 ati ilana isalẹ ti KEAP1 sori itọju arsenite. Laipẹpẹ, o ṣe afihan pe TGF -? - kinase ti a mu ṣiṣẹ 1 (TAK1) tun le ṣe phosphorylate p62, imudara ibajẹ KEAP1 ati ilana NRF2-up. Awọn onkọwe iwadi yii daba pe eyi ni ọna lati ṣe atunṣe redoxtasis cellular labẹ awọn ipo ipo diduroṣinṣin, bi aipe TAK1-ṣe atunṣe ROS ni isansa ti eyikeyi eefun ti o njade lọ ni awọn oriṣiriṣi eku oriṣi ni afiwe pẹlu idinku ninu awọn ipele amuaradagba NRF2 [105 ].
Ohun-iṣẹ p62 ti o ni agbegbe UBA jẹ o lagbara lati ṣaṣe KEAP1, o nperare pe ibaraenisepo ko da lori KEAP1 [101] ti a ti gbejade. Sibẹsibẹ, imudani p62 ni Drosophila melanogaster, ti a npè ni Ref (2), ko ni ero motẹ KIR ati ko ṣe taara pẹlu DmKEAP1, biotilejepe o le dè si DmKEAP1 ti a ti gbejade nipasẹ ašẹ UBA. Pẹlupẹlu, DmKEAP1 le ṣe alabaṣepọ pẹlu Atg8 (asopọmọ si LC3 mammalian). Awọn abajade aipe ti KEAP1 ni Atg8 ati ifasilẹ autophagy ti o gbẹkẹle lori itan-ọrọ NRF2 CncC ati ominira lori TFEB / MITF [106]. Ibasepo ti o wa laarin NRF2 ati autophagy dabi pe o wa ni iṣaro lakoko, fifi aami si iṣẹ ti iṣẹ-ṣiṣe.
Awọn ifunni NRF2 nipasẹ p62 jẹ abajade ti awọn mejeeji idije lati dènà KEAP1 ati ibajẹ ti KEAP1 ninu lysosome. Silencing ti p62 pẹlu siRNA ti ilọpo si idaji aye KEAP1 ni ibamu pẹlu iwọnkuwọn ni NRF2 ati awọn jiini rẹ [101]. Ni adehun, ablation ti ọrọ p62 jẹri awọn ipele ti o pọju ti KEAP1 ṣe afiwe pẹlu awọn eku egan iru. Ti o yẹ ṣe pataki, awọn iṣiro ni awọn ipele KEAP1 ko ni ipa nipasẹ awọn oludena ọlọjẹ proteasome sugbon o dinku labẹ ijẹrisi-inducing autophagy [107]. Ni otitọ, KEAP1 wa ni awọn ẹyin ti mammalian ni awọn ohun elo ti o niiṣe pẹlu ti o dara pẹlu p62 ati LC3 [99], [100], [103]. Gbogbo awọn data wọnyi daba pe KEAP1 jẹ iyọti ti ero eroja macroautophagy, ṣugbọn o yẹ ki a ṣe ayẹwo pẹlu awọn alaye diẹ sii nitori idiwọn awọn abajade ariyanjiyan. Awọn ipele amuaradagba KEAP1 ni wọn pọ si iṣiro Atg7-null, bọtini igbẹ ti 107 (macroautophagy), ṣugbọn iṣeduro ti kemikali ti macroautophagy pẹlu torin1, E64 / pepstatin tabi bafilomycin kuna lati pe KUMAP1 [107], [100]. Iwoye, awọn abajade wọnyi jẹ imọran pe pe awọn ipele p62 ti o pọ ju KEAP1 lọ si awọn idinku ti o niiṣe ati ti o ṣee ṣe awọn abajade wọnyi ni ipalara ti ikuna ti KEAP1 ti n fi agbara NRF2 ṣiṣẹ (Fig 3). Awọn iwadi ọtọtọ meji ti royin pe sulfinic acid ti o tun mu SESTRINS ṣe ipa pataki ni ipo yii. SESTRIN 2 ṣe amuṣiṣẹpọ pẹlu p62, KEAP1 ati RBX1 ati ṣiṣe ibajẹ ti p62-gbẹkẹle ti KEAP1 ati NRF2 idasilẹ ti awọn Jiini Jiini [108]. Iwadi miiran fihan pe SUNRIN 2 ti a ṣe pẹlu ULK1 ati p62, igbelaruge phosphorylation ti p62 ni Ser403 eyiti o ṣe idaduro ibajẹ ti awọn ọlọjẹ cargo pẹlu KEAP1 [109].
Nọmba 3 NRF2 ti wa ni ofin nipasẹ p62 protein apẹrẹ. Awọn phosphorylation ti Ser 351 ni ero KIR ti p62 (349-DPSTGE-354) nipasẹ mTORC1, TAK1 tabi awọn esi kinases miiran lati ṣe afikun agbara-nla fun isopọ si KEAP1 nitori pe o ṣe afihan idi ETGE ni NRF2. Nitori idi eyi, p62 phosphorylated ṣe iyipo NRF2 ati pe o ni KAPAP1. Ilana LIR ni p62 n ṣe asopọ pẹlu LC3 ni ilu ilu autophagosomal, nitorina ti a ti sọ idi ti p62-KEAP1 bajẹ ni lysosome. Nipasẹ idi NRF2 ṣe le ṣagbepọ, gbe lọ si ibudo ati ki o mu igbasilẹ ti awọn GI ti o ni awọn IRI, pẹlu p62. Ilana iṣeto yii n ṣe idahun NRF2 idahun, bi KEAP1 gbọdọ ṣiṣẹ ni tuntun lati ṣaṣe iṣẹ NRF2.
Iyipada ti Macroautophagy Genes nipasẹ NRF2
NRF2 ṣe ipinnu ikosile ti awọn Jiini ti o yẹ fun macroautophagy bi o ti ṣe fun UPR ati UPS. Ẹri akọkọ ti o wa lati inu imọ-ẹrọ ti o ti han ifasilẹ p62 lati fa si ibẹrẹ si awọn ayanfẹ, ROS ati oxide oxide [110], [111], [112]. Awọn ọna ṣiṣe ti induction ni a ṣe apejuwe diẹ ninu awọn ọdun nigbamii pẹlu awọn wiwa pe p62 ni iṣẹ-ṣiṣe ARE ni igbega ọja rẹ [99]. Ninu iwadi kan laipe, ọpọlọpọ awọn ARE iṣẹ iṣẹ ti a ri ati pe o ni ẹtọ lẹhin iwadi imọ-ẹrọ bioinformatics ati awọn arodọ ChIP. Pẹlupẹlu, awọn fibroblasts embryonic firicblasts ati awọn neuronu cortical lati awọn ẹiyẹ Nrf2-knockout ti ṣe afihan ikosile p62 ti o dinku, eyiti a le gba pẹlu Nipasẹrọ NRF2-expressing. Bakanna, NRF2 aipe dinku awọn ipele p62 ninu awọn ekugun ti a ko ni lati inu awọn hippocampus [36]. Nitorina, a ti daba pe Nisẹjẹẹ NRF2 mu awọn ipele p62 mu, ti o mu ki ibajẹ KEAP1 wa ati fifun siwaju si idaduro NRF2 ni ọna ijabọ ti o dara. Ilana yii ti kii ṣe ilana ti NRF2 induction nilo awọn ayipada ninu ikosile pupọ ati pe o le jẹ abajade ti o yẹ fun iṣoro ti cellular pẹ.
Awọn ti a mọ iyasọtọ ti ẹri ti NDP52 ni a ṣe afihan ti a ti ṣe atunṣe nipasẹ NRF2. NDP52 ṣiṣẹ ni ọna kanna si p62, ṣe afihan awọn ọlọjẹ ti a ti pese pẹlu awọn LC3 nipasẹ agbegbe LIR, ki awọn ọkọ ti wa ni idinku ni awọn lysosomes. A ri awọn Aami ti o ni awọn marun ni aṣa DNP ni Ndp52 Promoter. Mẹta ninu wọn ni a mọ pẹlu awọn itumọ ti awọn eniyan ti o yatọ ati awọn itọju ChIP gẹgẹbi o ṣe pataki fun Nipasẹ kika NPFNNXX-Nẹtiwọki-igbasilẹ ti NNF2. Ninu akọsilẹ, awọn ipele Ndp52 mRNA ti dinku ni hippocampus ti awọn ọmọde Nrf113-knockout. Ọkan ninu awọn abajade wọnyi tun jẹ ẹtọ ni iwadi ti ominira gẹgẹbi NRF52-regulated ARE [2].
Sibẹsibẹ, ipa ti NRF2 ninu imuduro ti autophagy ko ni opin si idasile awọn ọlọjẹ ti awọn iyasọtọ meji. Lati le ni imọran jinlẹ ni ipa ti NRF2 ninu imuduro ti awọn afikun Jiini ti o niiṣe pẹlu autophagy, ẹgbẹ wa ṣe ayẹwo oju-iwe data-ipamọ chromatin immunoprecipitation database fun awọn ọlọjẹ meji, MAFK ati BACH1, eyi ti o dè NRF2-regulated AREs. Lilo akosile ti a ṣẹda lati inu ifọkanbalẹ JASPAR jẹ ọna, a ti mọ ọpọlọpọ awọn ti o ni awọn ti a fi ni ipilẹ ni ọpọlọpọ awọn genes autophagy. Awọn abala mejila ti awọn abajade wọnyi ni a ṣe idasilẹ bi NRF2 ti ṣe ofin ti o wa ni mẹsan-gẹẹsi autophagy, eyiti ọrọ rẹ ti dinku ni awọn fibroblasti embryo fibroblasts ti awọn ẹiyẹ Nrf2-knockout ṣugbọn o le ṣe atunṣe nipasẹ Nipasẹrọ NRF2-ṣalaye. Iwadi wa fihan pe NRF2 n mu ikosile diẹ ninu awọn jiini ti o ni ipa ti o yatọ si ilana ilana autophagic, pẹlu ibẹrẹ ti autophagy (ULK1), idaniloju iṣowo (p62 ati NDP52), ikẹkọ autophagosome (ATG4D, ATG7 ati GABARAPL1), elongation (ATG2B and ATG5 ), ati ifitonileti autolysosome (ATG4D). Nitori naa, afẹfẹ ti a npe ni autophagy ni idahun si hydrogen peroxide ti bajẹ nigbati NRF2 ko si ni [36].
Ipasilẹ ti NRF2-Mediated Macroautophagy Genes Expression in Neurodegenerative Disorders
A ti ṣe afihan autophagy ti ko niiṣe lati ṣe ipa pataki ninu ọpọlọpọ awọn awọ-ara ti ko ni ọkan (114) ati ablation ti autophagy ti o nyorisi aifọwọyi ni awọn ọmọ [115], [116]. Awọn eku Atg7-knockout fihan wipe aipe ti autophagy ni abajade ni kikojọ p62 ni awọn ẹya ara ti o wa ni ibi-rere-rere. KEAP1 ti ṣabọ ninu awọn ara ti o wa, eyiti o yori si idaduro NRF2 ati idasilẹ awọn jiini ti o ni idojukọ [103]. Pẹlupẹlu, idapọ ti o pọju p62 pẹlu awọn ọlọjẹ ti a ti pese ni idaniloju ti a ti mọ ni awọn arun ti ko ni iṣan, pẹlu AD, PD ati ALS [117]. Ni otitọ, awọn ẹmu ti n ṣalaye awọn ipele giga ti APP tabi TAU ti awọn alaisan AD tun fi han p62 ati iparun NRF2, ti wọn n ṣe afihan igbiyanju wọn lati mu awọn ibaraẹnisọrọ intreluronal din nipasẹ agophagy [36].
Aito NRF2 mu ki apepọ amuaradagba pọ si ni ipo AD. Ni otitọ, awọn ipele ti o pọ sii ti phosphorylated ati TAU ti ko ni irẹwẹsi sarkosyl ni a rii ni awọn eku Nrf2-knockout, botilẹjẹpe ko si iyatọ ninu kinase tabi awọn iṣẹ phosphatase ni a le rii ti o ṣe afiwe pẹlu ipilẹ iru ẹranko [113]. Ni pataki, NDP52 ni a ṣe afihan lati wa ni agbegbe pẹlu TAU ninu awọn iṣan murine ati ibaraenisọrọ taara laarin phospho-TAU ati NDP52 ni a fihan nipasẹ awọn adanwo ajakapọ-ajẹsara mejeeji ninu awọn eku ati awọn ayẹwo AD, ti o tọka si ipa rẹ ninu ibajẹ TAU. O yanilenu, ipalọlọ ti NDP52, p62 tabi NRF2 ninu awọn iṣan ara mu ki phospho-TAU ti o pọ si [113], [118]. Pẹlupẹlu, awọn akopọ APP intraneuronal ti o pọ si ni a ri ninu hippocampus ti APP / PS1? E9 eku nigbati NRF2 ko si. Eyi ni ibatan pẹlu awọn ami atokọ autophagy ti a yipada, pẹlu pọsi phospho-mTOR / mTOR ati awọn ipo phospho-p70S6k / p70S6k (itọkasi ti idena autophagy), awọn ipele ti o pọsi ti pre-cathepsin D ati nọmba nla ti awọn ara oniruru-ọpọlọ [119]. Ninu eku ti n ṣalaye eniyan APP (V717I) ati TAU (P301L), aipe NRF2 yori si awọn ipele ti o pọ sii lapapọ ati irawọ phospho-TAU ninu ipin ti ko ni ida ati idapọ awọn apejọ APP intraneuronal pọ, pẹlu awọn ipele neuronal ti o dinku ti p62, NDP52, ULK1, ATG5 ati GABARAPL1. Ajọpọ agbegbe laarin amuaradagba alamuuṣẹ p62 ati APP tabi TAU ti dinku ni isansa ti NRF2 [36]. Iwoye, awọn abajade wọnyi ṣe afihan pataki ti NRF2 ninu aifọwọyi neuronal.
Ilana Okunfa Ọtọ Tita ti o yatọ si Alakoso si Modulate Proteostasis
Labẹ awọn ipo ipo ti o duro, proteostasis wa ni iṣakoso nipasẹ awọn amọpọ amuaradagba-amuaradagba ati awọn atunṣe-lẹhin iyipada ti o gba esi ti o yara. Sibẹsibẹ, iṣeduro foonu alagbeka nilo ilana transcriptional ti UPR, UPS ati awọn genes autophagy. Ti o lero pe awọn fọọmu ti o wa ni aifọwọyi ni a fi silẹ nigbagbogbo si awọn ẹgàn ti o nii-kere, pẹlu iṣiro ti o lagbara ati ailera, iṣeduro ti proteostasis ti idasilẹ nipasẹ ikede transcriptional le ṣe iranlọwọ lati dena idiwọ ọpọlọ.
Ninu ọran ti UPR, gbigbọn ti awọn ikankan mẹta yoo nipari lakotan inifunni diẹ ninu awọn Jiini (ṣe ayẹwo ni [43]). Fun apeere, oṣuwọn ATF6 ti o ni ariyanjiyan (ATF6f) ṣopọ si awọn eroja Idaabobo-ER (ER-sensitive elements) (ERSE) ati ki o fa idasilo awọn pupọ pupọ, pẹlu XBPI, BIP ati CHOP. Pẹlupẹlu, ifihan ti PERK nyorisi si ibere ti ifosiwewe transcription ATF4, eyiti o nṣakoso ikosile ti awọn Jiini ti o ni ibatan UPR ati awọn omiiran pẹlu awọn Jiini NRF2 Hnox1 ati p62. Níkẹyìn, IRE1 awọn ifisilẹsi awọn esi ninu iran ti akọsilẹ transcription lọwọlọwọ, XpP1 (XBP1s) ti o ṣẹda transcription ti awọn Jiini ti npa awọn ọlọjẹ ti o ni ipa ninu folda amuaradagba.
Ni apa keji, NRF1 fihan pe o jẹ dandan fun ifihan ikunni proteasomal ni ọpọlọ, bi awọn ẹiyẹ Nrf1-knockout ti ṣe ifihan ikuna ti o dinku fun awọn Jiini ti o fipọ si awọn oriṣiriṣi oriṣiriṣi ti 20S pataki, bii ilana 19S deede pẹlu iṣẹ aabo proteasomal [90 ]. Awọn mejeeji NRF1 ati NRF2 sopọ si awọn abajade ARE ninu awọn agbegbe ti o ni igbelaruge awọn jiini rẹ, eyiti o ṣe afihan pe wọn ni awọn iṣẹ igbasilẹ ti o kọja, bi o tilẹ jẹ pe wọn yatọ ni awọn ilana iṣeto wọn ati ipolongo cellular [120].
Awọn okunfa Transcription ti apoti Forkhead O (FoxO) ẹbi ṣakoso iṣafihan ti awọn pupọ Jiini ti o niiṣe pẹlu ibisi. Gegebi ohun ti o ṣẹlẹ pẹlu NRF2, awọn ipele fẹlẹfẹlẹ ti awọn iṣẹ ti awọn ọmọ ẹgbẹ FOXO wa, eyi ti o le jẹ inunibini si ounjẹ ounjẹ tabi itọju oxidative [121]. Nikẹhin, itọka TAFB transcription, ti o ṣe akiyesi olutọju oluwa ti iṣelọpọ lysosomal, yoo ṣe ipa pataki ninu ilana ti autophagy labẹ awọn ipo iṣoro ti ounjẹ. Bayi, idinamọ ti mTORC1 n yorisi iparun ti iparun ti TFEB ati didasilẹ ikosile ti awọn ẹda alophagy [122].
Iwoye, aye ti awọn olutọtọ awọn atunṣe ti awọn ẹrọ wọnyi tun ṣe afihan igbesilẹ ati awọn iṣẹ ti o ṣe atunṣe kan ti o le ṣe idaniloju proteostasis labẹ awọn ayidayida ti o yatọ. Gẹgẹ bẹ, NRF2 le ni ipa ti o yẹ ninu awọn tisọ ti o ṣe atilẹyin awọn ipele to gaju ti iṣoro ti oxidative. Fun apẹẹrẹ, NRF2 ti o ni wahala ti o ni idaniloju le ṣiṣẹ labẹ awọn ipo ọlọrọ ọlọrọ lati ṣe atunṣe autophagy, ti o jẹ iru ohun ti a ti ri fun TFEB labẹ ipo ibanujẹ. Pẹlupẹlu, ọpọlọ naa n ṣe pataki labẹ awọn ipo ọlọrọ, eyiti o n ṣe NRF2 gẹgẹbi ọna ti o yẹ lati mu awọn autophagy ṣiṣẹ ni awọn ẹmu.
Ti n ṣe ileri
Ni awọn ọdun diẹ sẹhin, a ti ṣe ilọsiwaju nla ninu ìmọ ti awọn ilana iṣakoso ti UPR, Pipade ati autophagy lori iṣẹ NRF2, ati pẹlu transcriptive NRF2 igbasilẹ ti awọn ẹya ara ẹrọ ti awọn ọna mẹta wọnyi. Nitorina, awọn iṣẹ abayọ tuntun le dide da lori lilo NRF2 gege bi oludari pataki ti ifarada amọradagba ni awọn aisan ti ko ni iṣan.
Sibẹsibẹ, ibeere pataki ti o ku ni boya yoo wulo tabi piparẹ lati mu awọn ipele NRF2 pọ si ni ọpọlọ. Onínọmbà ti data ajakale le pese idahun apakan, bi o ṣe tọka pe pupọ NFE2L2 jẹ polymorphic pupọ ati diẹ ninu awọn polymorphisms nucleotide kanṣoṣo ti a ri ni agbegbe ilana agbega olupolowo rẹ le pese ọpọlọpọ iyatọ physiological ni ikosile pupọ ni ipele olugbe ati diẹ ninu awọn haplotypes ni nkan ṣe pẹlu eewu ti o dinku ati / tabi idaduro ibẹrẹ ti AD, PD tabi ALS [123]. Pẹlupẹlu, bi a ti jiroro nipasẹ Hayes ati awọn ẹlẹgbẹ [124], ipa NRF2 le ni idahun U-sókè, afipamo pe awọn ipele NRF2 ti o kere ju le ja si isonu ti cytoprotection ati alekun ifura si awọn wahala, lakoko ti NRF2 pupọ le ṣe idamu iwọntunwọnsi homeostatic si iwoye idinku (aapọn idinku), eyi ti yoo ṣe ojurere fun sisọpo amuaradagba ati ikopọ. Awọn ipele NRF2 Kekere ninu ọpọlọ ṣe atilẹyin imọran pe ilana-ilana diẹ le to lati ṣe aṣeyọri anfani labẹ awọn ipo aarun. Ni otitọ, ipa aabo ti iṣiṣẹ ti iṣelọpọ NRF2 ti iṣelọpọ ti kiliaransi amuaradagba ti han ni aṣa sẹẹli ti iṣan ara ati ni awọn awoṣe vivo.
SFN jẹ oniroyin NRF2 ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ ti a ṣe afihan lati ṣe afihan proteasomal ati ikosile pupọ pupọ [95], [36]. O yanilenu, Jo ati awọn ẹlẹgbẹ ṣe afihan pe SFN dinku awọn ipele ti TAU phosphorylated ati pe o pọ si Beclin-1 ati LC3-II, ni iyanju ifilọlẹ NRF2 le dẹrọ ibajẹ ti amuaradagba majele yii nipasẹ autophagy [113]. Pẹlupẹlu, ibajẹ ti mHtt ti ni ilọsiwaju pẹlu SFN, ati pe eyi ti yipada pẹlu lilo MG132, ti o ṣe afihan ibajẹ proteasomal ti amuaradagba majele yii [95]. Ibajẹ ibajẹ ti ajẹsara Autophagy ti phospho- ati insoluble-TAU ni a sọ pẹlu fisetin Organic flavonoid. Apo yii ni anfani lati ṣe adaṣe adaṣe nipasẹ igbakanna igbega si ṣiṣiṣẹ ati gbigbe iparun ti awọn mejeeji TFEB ati NRF2, pẹlu diẹ ninu awọn Jiini afojusun rẹ. Idahun yii ni idilọwọ nipasẹ ipalọlọ TFEB tabi NRF2 [125]. Isalẹ ati awọn alabaṣiṣẹpọ royin awọn ipa anfani ti NRF2 nigbakanna, NRF1 ati HSF1 activator lori majele ti amuaradagba ninu ọpa-ẹhin ati atrophy iṣan bulbar, rudurudu neurodegenerative ti o fa nipasẹ imugboroosi ti awọn atunkọ CAG ti n ṣatunṣe polyglutamine eyiti awọn akopọ amuaradagba wa bayi [126]. Agbara ti ifisilẹ NRF2 fun itọju awọn aiṣedede neurodegenerative ti ṣe afihan pẹlu ifọwọsi ti BG-12, agbekalẹ ẹnu ti NRF2 inducer dimethyl fumarate (DMF), fun itọju ti ọpọlọ-ọpọlọ pupọ [127], [128]. Aṣeyọri ti DMF pẹlu awọn aarun autoimmune pẹlu paati iredodo ti o lagbara ni imọran pe awọn aarun neurodegenerative le ni anfani lati atunto oogun yii. Ninu iwadii asọtẹlẹ tẹlẹ ti awoṣe? -Synucleinopathy ti PD, DMF ni a fihan lati jẹ aiṣe-aabo nitori, ni apakan, si ifilọlẹ ti autophagy [129]. Awọn ijinlẹ ti n ṣe ijabọ awọn ipa anfani ti NRF2 lori neurodegeneration ṣugbọn kii ṣe idojukọ lori ipa rẹ lori imukuro amuaradagba paapaa pọ julọ (fun atunyẹwo atunyẹwo, wo [7]). Eyi jẹ ibaamu to dara, bi o ṣe ṣe ifojusi awọn ilana lakọkọ lọpọlọpọ ti o le ni idojukọ ni igbakanna nipasẹ kọlu kan ni NRF2, pẹlu pẹlu aapọn eero, neuroinflammation tabi aiṣedede mitochondrial. Sibẹsibẹ, iṣẹ ọjọ iwaju yoo nilo lati pinnu ni pato boya ifisilẹ oogun ti NRF2 le jẹ ilana ti o tọ lati dẹrọ ibajẹ awọn ọlọjẹ majele ninu ọpọlọ.
Gẹgẹbi a ti ṣalaye tẹlẹ, GSK-3 ti buru si? ṣiṣe ni a royin ninu awọn arun aarun neurodegenerative ati pe o ti ṣe akiyesi pe idinku NRF2 le jẹ apakan ni idaṣe fun abajade apanirun. Labẹ awọn ipo aarun, awọn alatako GSK-3 tun le ṣe ifowosowopo lati mu awọn ipele NRF2 pọ si ati proteostasis. Awọn ipa ti o ni anfani ti awọn onigbọwọ GSK-3 ti ni ijabọ ni awọn awoṣe oriṣiriṣi ti neurodegeneration ati, diẹ ti o nifẹ sii, ifiagbara GSK-3 ni a fihan lati dinku awọn ipele ti awọn ọlọjẹ toje [130], [131], [132], [133]. Biotilẹjẹpe ko si awọn ọna asopọ taara laarin idena GSK-3 ati ilana ilana transcriptional NRF2-ti awọn jiini ti o ni igbega si proteostasis sibẹsibẹ a ti ṣe akiyesi sibẹsibẹ, o jẹ oye lati ṣe akiyesi pe ilana-isalẹ ti iṣẹ GSK-3 yoo mu ki awọn ipele NRF2 pọ si, eyiti yoo bajẹ ni imudarasi proteostasis.
Iṣẹ iṣẹ transcriptional ti NRF2 bakanna pẹlu agbara cellular lati ṣetọju idinku proteostasis pẹlu ọjọ-ori, ifosiwewe eewu akọkọ fun idagbasoke awọn arun neurodegenerative. O jẹ oye lati ronu pe imudarasi ti NRF2 ati, nitorinaa, proteostasis yoo, o kere ju, ṣe idaduro ikojọpọ awọn akopọ amuaradagba ati aila-ara-ara. Nitootọ, itọju ti fibroblastes ti ara eniyan pẹlu 18? -Glycyrrhetinic acid (18? -GA) triterpenoid ṣe igbega ṣiṣiṣẹ NRF2, ti o yori si ifunni proteasome ati igba igbesi aye ti o dara. Iwadi yii ni imọran pe ifilọlẹ oogun ti NRF2 ṣee ṣe paapaa ni igbesi aye pẹ [86]. Pẹlupẹlu, iwadi nigbamii fihan pe apopọ yii ṣe ilaja SKN-1 ati ṣiṣiṣẹ ijẹsara ni C.elegans pẹlu awọn ipa anfani lori ilọsiwaju AD ni awọn awoṣe nematode ti o yẹ [134].
Gbogbo ohun ti a kà, NRF2-ti ni igbiyanju induction of genes related to proteostasis dabi pe o jẹ anfani ni awọn proteinopathies yatọ si.
Sulforaphane ati Awọn ipa rẹ lori Akàn, Iku, Agbalagba, Ọpọlọ ati Ihuwasi, Arun Okan & Diẹ sii
Awọn isotiocyanates jẹ diẹ ninu awọn orisirisi ohun ọgbin ti o le ṣe pataki ninu ounjẹ rẹ. Ni fidio yi Mo ṣe akọsilẹ ti o ni julọ julọ fun wọn ti a ti ṣe. Igba kukuru kukuru? Foo si koko ayanfẹ rẹ nipa titẹ ọkan ninu awọn aaye ojuami isalẹ. Akoko ni kikun ni isalẹ.
Awọn abala bọtini:
00: 01: 14 - Akàn ati iyara
00: 19: 04 - Agbo
00: 26: 30 - Ẹmu ati iwa
00: 38: 06 - Ikẹhin atunṣe
00: 40: 27 - Iṣe
Akoko ni kikun:
00: 00: 34 - Ifihan ti sulforaphane, idojukọ pataki ti fidio.
00: 01: 14 - Lilo ikunkọ agbelebu ati awọn idinku ninu gbogbo iku-iku.
00: 02: 12 - Iwuro ti aisan ti ẹjẹ.
00: 02: 23 - Awọn ewu iṣan akàn.
00: 02: 34 - Egungun ti aisan ninu awọn ewu ti nmu taba.
00: 02: 48 - Ewu aarun igbaya ara ọmọ.
00: 03: 13 - Aapọ: kini o ba ti ni akàn? (intervention)
00: 03: 35 - Ẹrọ ti o lewu ti n ṣaisan akàn ati awọn data ti n ṣaṣepọ ti n ṣanṣe.
00: 04: 38 - Sulforaphane ati akàn.
00: 05: 32 - Awọn ẹri eranko ti n han ipa ti broccoli sprout jade lori apo iṣan idagbasoke ni awọn eku.
00: 06: 06 - Ipa ti imikun afikun ti sulforaphane ninu awọn alaisan alaisan to somọ apo.
00: 07: 09 - Isọpọ awọn metabolites ti isothiocyanate ninu awọ ara omu gangan.
00: 08: 32 - Idinku ti aarun igbaya ti nmu awọn ẹyin.
00: 08: 53 - Itan igbasilẹ: awọn idilẹ braicas ni a ti fi idi mulẹ bi nini awọn ẹya ilera ni Ilu Romu atijọ.
00: 09: 16 - Agbara Sulforaphane lati mu idarini ti ọdaràn ṣe (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 gegebi iyipada jiini nipasẹ awọn ero idaamu ti ẹda.
00: 10: 10 - Bawo ni NRF2 ṣiṣẹsi mu ki iṣan ti o ni ipa nipasẹ glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts mu glutathione-S-transferase ati dinku DNA ibajẹ.
00: 11: 20 - Ohun mimu kukisi Broccoli mu alekun bii benzene nipasẹ 61%.
00: 13: 31 - Kokoro Broccoli sprogen pọ si mu awọn enzymes ti ajẹsara ni oke afẹfẹ oke.
00: 16: 55 - Broccoli sprout lulú ṣe iṣeduro ẹjẹ ati ailera arun okan ni iru 2 diabetics.
00: 19: 04 - Bẹrẹ ti apakan ti ogbologbo.
00: 19: 21 - Sulforaphane-Enriched onje mu igbesi aye ti beetles lati 15 si 30% (ni awọn ipo).
00: 20: 34 - Pataki ti iredodo kekere fun longevity.
00: 22: 05 - Awọn ẹfọ ikoko ati brokoli koriko fẹrẹ jẹ lati dinku awọn ami-ẹri ti awọn ẹmi-ara ẹni ni awọn eniyan.
00: 23: 40 - Ayẹwo fidio ti aarin-fidio: akàn, awọn ipin ti ogbologbo
00: 24: 14 - Awọn irọ-sisin fihan wipe sulforaphane le ṣe atunṣe iṣẹ imunaduro ti ko dara ni ọjọ ogbó.
00: 25: 18 - Sulforaphane ṣe itesiwaju irun ori irun-awọ ninu irun-awọ ti balding. Aworan ni 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Bibẹrẹ ti opolo ati abala ihuwasi.
00: 27: 18 - Ipa ti itọlẹ broccoli lori autism.
00: 27: 48 - Ipa ti glucoraphanin lori schizophrenia.
00: 28: 17 - Ibẹrẹ ifọrọwọrọ inu iṣoro (iṣiro ti o ṣee ṣe ati awọn ẹkọ).
00: 31: 21 - Iwa jiwe nipa lilo awọn ẹya oriṣiriṣi 10 ti awọn ailera ti o ni wahala ṣe afihan sulforaphane bakannaa o wulo bi fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - Iwadi fihan itọsọna taara ti glucoraphanin ninu awọn eku jẹ bakannaa ti o munadoko ni idena ibanujẹ lati apẹẹrẹ itọju agbara ikọlu.
00: 33: 01 - Ibẹrẹ ti apakan apakan.
00: 33: 30 - Sulforaphane ati arun Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ati arun aisan Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ati arun Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane mu ki awọn ọlọjẹ-mọnamọna ti o gbona.
00: 34: 43 - Bẹrẹ iṣan ipalara iṣan ara iṣan.
00: 35: 01 - Sulforaphane ti rọ lẹsẹkẹsẹ lẹhin TBI ṣe iranti (iṣọ asin).
00: 35: 55 - Sulforaphane ati eleyii ti nmu.
00: 36: 32 - Sulforaphane n mu ẹkọ dara ni awoṣe ti aisan II ti o wa ninu awọn eku.
00: 37: 19 - Sulforaphane ati duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Idinku ibanuwọn ninu awọn sẹẹli satẹlaiti iṣọn (in vitro).
00: 38: 06 - Ipalara ti akoko-fidio: iku ati akàn, ibajẹ DNA, iṣiro ti aiṣedede ati iredodo, itọsi benzene, arun inu ọkan ati ẹjẹ, oriṣi II, ipalara lori ọpọlọ (ibanujẹ, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 ọna.
00: 40: 27 - Awọn ero lori ṣafihan iyọọda broccoli tabi sulforaphane.
00: 41: 01 - Awọn ayokele lori sprouting ni ile.
00: 43: 14 - Lori sise awọn iwọn otutu ati iṣẹ aṣayan sulforaphane.
00: 43: 45 - Gut kokoro iyipada ti sulforaphane lati glucoraphanin.
00: 44: 24 - Awọn afikun yoo ṣiṣẹ daradara nigbati o ba darapọ pẹlu iṣiro lọwọ lati ẹfọ.
Awọn nkan pataki 2 (NF-E2) ti o ni nkan ti o ni nkan ti o ni nkan ti o ni 2 (NF-E2) ti o ni afihan NNFXNUMX, jẹ itọsi transcription eyiti o n ṣe ifihan ifọrọhan ti awọn apẹẹrẹ antioxidant ati detoxifying awọn ensaemusi. Awọn ijinlẹ iwadi ti tun ṣe afihan ipa rẹ ninu iṣakoso iṣoro oxidative. Ọpọlọpọ awọn arun ti ko ni ailera, gẹgẹbi awọn aisan Alzheimer ati arun aisan, ni ajẹsara ti aiṣan ti o ni ailera ati iredodo igbanisẹ, awọn ifojusi wọpọ ti Nrf2 itọju sunmọ. Dokita Alex Jimenez DC, CCST Insight
Awọn apejuwe ipari
Iṣẹ-itumọ Transcription NRF2 ṣe itọju idahun aabo kan nipa sisọ si ati iyipada awọn iyipada ninu UPR, Pipade ati autophagy (Fig. 4). Nitori naa, aini NRF2 ti fi han pe o ti ṣe atunṣe proteinopathy, ti o ni imọran pe NRF2 jẹ dandan fun ifasilẹ-amọja ti o dara julọ. Ni gbogbogbo, a le ṣe akiyesi pe NRF2 le jẹ afojusun ti o ni itọju fun awọn proteinopathies.
Ṣe afihan 4 NRF2 gẹgẹbi ibudo ti o sopọ awọn ifihan agbara pajawiri ti o ni aabo proteotoxic si idahun iwe-aṣẹ aabo. Ijọpọ ti awọn ọlọjẹ ti a ti ṣiṣi / ti a ṣe atunṣe yoo yorisi ifisilẹ ti idaabobo amuaradagba ti ko ni aiyipada (UPR) ninu ER. Nṣiṣẹ ti PERK tabi MAPK le mu ki itumọ transcriptional ti GPx8-ER-olugbe ati ọpọlọpọ awọn enzymu ti n ṣatunṣe awọn ipele GSH, pataki lati rii daju pe kika atunṣe atunṣe. Awọn agunju idaabobo daabobo iṣẹ-ṣiṣe proteasome (Agbari), o ṣeeṣera lati yago fun ibajẹ NRF2. NRF2 ti han lati ṣe iyipada pataki ti transcription ti Psma3, Psma6, Psmb1, Psmb5 ati awọn Pomp genes. Ọpọlọpọ awọn ẹya-ara miiran ti ni ofin-ofin ni ọna NRF2 ni idahun si D3T, o le ṣe afihan akojọ awọn idaabobo proteasome ti ofin NRF2 ti ṣe ilana. Autophagy ni ọna akọkọ fun ibajẹ ti awọn akojopo amuaradagba. Autophagy tun ṣe atunṣe NRF2, sisopọ ọna imuna yii pẹlu NRF2 transcriptional induction ti p62, Ndp52, Ulk1, Atg2b, Atg4c, Atg5, Atg7 ati Gabarapl1.
Gegebi akọsilẹ ti o wa loke, lakoko ti a le ṣe itọju awọn aami aiṣan ti aisan nipasẹ awọn orisirisi awọn itọju, awọn iwadi iwadi ti ṣe afihan pe ifisilẹ Nrf2 le jẹ ọna itọju ti o wulo. Nitori Awọn olufokidi Nrf2 ṣe ifojusi awọn iṣiro ọrọ ti aisan, gbogbo awọn aarun neurodegenerative le ni anfani lati lilo ifosiwewe transcription Nrf2. Awọn awari ti Nrf2 ti ṣe iyipada itọju ti awọn arun neurodegenerative. Dopin ti alaye wa ni opin si chiropractic ati awọn ọran ilera eegun. Lati jiroro ọrọ naa, jọwọ ni ọfẹ lati beere lọwọ Dokita Jimenez tabi kan si wa at us915-850-0900 .
Àfikún Àwáàrí Ọrọ Oro: Ṣiṣan ni irora Knee lai Isẹ abẹ
Irora orokun jẹ aami aisan ti a mọ daradara eyiti o le waye nitori ọpọlọpọ awọn ipalara ikun ati / tabi awọn ipo, pẹlu idaraya awọn ere idaraya. Orokun jẹ ọkan ninu awọn isẹpo ti o ni idiwọn julọ ninu ara eniyan bi o ṣe jẹ ti ikorita ti awọn egungun mẹrin, awọn ligaments mẹrin, awọn tendoni orisirisi, menisci meji, ati kerekere. Gẹgẹbi Ile-ẹkọ giga ti Amẹrika ti Awọn Onisegun Ẹbi, awọn okunfa ti o wọpọ julọ ti irora orokun pẹlu patellar subluxation, tendinitis patellar tabi orokun jumper, ati arun Osgood-Schlatter. Botilẹjẹpe irora orokun le waye ni awọn eniyan ti o ju ọdun 60 lọ, irora orokun tun le waye ninu awọn ọmọde ati awọn ọdọ. A le ṣe itọju irora orokun ni ile ti o tẹle awọn ọna RICE, sibẹsibẹ, awọn ipalara ikun ti o lagbara le nilo itọju ilera lẹsẹkẹsẹ, pẹlu itọju chiropractic. �
Ailara ti o ni iyatọ ti wa ni apejuwe bi awọn idibajẹ alagbeka ti ṣẹlẹ nipasẹ awọn radicals free, tabi awọn ohun elo ti ko ni nkan, eyiti o le ni ipa ni ipa ni ilera. Ẹda ara eniyan n ṣẹda awọn ipilẹ olominira lati daabobo kokoro arun ati awọn ọlọjẹ, sibẹsibẹ, awọn okunfa ti ita, gẹgẹbi atẹgun, idoti, ati iyọdajẹ, le tun ṣe awọn apẹrẹ ti o ni ọfẹ. A ti ṣe okunfa iṣoro ti o pọju pẹlu ọpọlọpọ awọn oran ilera.
Iilara ti o pọju ati awọn iyatọ miiran ṣe iyipada awọn iṣeduro aabo ti abẹnu ti o le ṣe iranlọwọ fun iṣeduro ilana idaamu ti ara eniyan. Nrf2 jẹ amuaradagba ti o ni imọran ipele ti iṣeduro oxidative ati ki o ṣe iranlọwọ fun awọn sẹẹli lati dabobo ara wọn lati awọn okunfa inu ati ti ita. Nrf2 tun ti ṣe afihan lati ṣe iranlọwọ fun iṣakoso awọn Jiini ti o lowo ninu iṣelọpọ awọn enzymes antioxidant ati awọn Jiini-idahun-agbara. Awọn idi ti awọn article ni isalẹ ni lati ṣe alaye awọn ipa Nrf2 ni akàn.
áljẹbrà
Ọna ọna Keap1-Nrf2 jẹ eto iṣakoso pataki ti awọn idahun cytoprotective si idiwọ ti o nwaye ati idaamu electrophilic. Biotilẹjẹpe awọn ọna ipa ti sẹẹli ṣe okunfa nipasẹ itọka transcription Nrf2 dena ibẹrẹ iṣan ati lilọsiwaju ni awọn ipele ti o tọ ati awọn ti iṣaju, ninu awọn okun ti o ni aiṣan pupọ Awọn iṣẹ Nrf2 n pese anfani ilosoke nipasẹ fifun idagbasoke chemisteni ati igbelaruge idagbasoke idagbasoke tumo. Ni awotẹlẹ atunyẹwo yi, a pese akopọ ti ọna ọna Keap1-Nrf2 ati awọn dysregulation rẹ ninu awọn iṣan aarun. A tun ṣoki kukuru awọn abajade ti iṣelọpọ Nrf2 ti o wa ni awọn iṣan akàn ati bi a ṣe le ṣaṣe eyi ni itọju ailera akàn.
Ọna Keap1-Nrf2 jẹ olutọsọna pataki ti awọn idahun cytoprotective si awọn aapọn ailopin ati exogenous ti o fa nipasẹ awọn eya atẹgun ifaseyin (ROS) ati awọn elekitirofili [1]. Awọn ọlọjẹ ifihan bọtini laarin ọna naa jẹ ifosiwewe transcription Nrf2 (ipinnu ifosiwewe erythroid 2-related factor 2) ti o so pọ pẹlu awọn ọlọjẹ Maf kekere si ipin idahun antioxidant (ARE) ni awọn agbegbe ilana ti awọn jiini ibi-afẹde, ati Keap1 (Kelch ECH) amuaradagba ti o ni ibatan 1), amuaradagba repressor ti o sopọ si Nrf2 ati igbega ibajẹ rẹ nipasẹ ọna proteasome ubiquitin (Fig. 1). Keap1 jẹ amuaradagba ọlọrọ cysteine pupọ, Asin Keap1 ti o ni apapọ 25 ati awọn iṣẹku cysteine eniyan 27, pupọ julọ eyiti o le ṣe atunṣe ni fitiro nipasẹ oriṣiriṣi oxidants ati elekitirofili [2]. Mẹta ti awọn iṣẹku wọnyi, C151, C273 ati C288, ti han lati ṣe ipa iṣẹ kan nipa yiyipada iyipada ti Keap1 ti o yori si iyipada iparun ti Nrf2 ati ikosile jiini ti o tẹle atẹle [3] (Fig. 1). Ilana gangan eyiti eyiti awọn iyipada cysteine ni Keap1 ṣe yorisi Nrf2 ṣiṣiṣẹsiṣẹ ko mọ, ṣugbọn awọn meji ti o bori ṣugbọn kii ṣe awọn awoṣe iyasọtọ ti ara ẹni jẹ (1) awoṣe hinge ati latch, ninu eyiti awọn iyipada Keap1 ni awọn iṣẹku thiol ti ngbe ni IVR ti Keap1 ṣe idalọwọduro ibaraenisepo pẹlu Nrf2 nfa aiṣedeede ti awọn iṣẹku lysine laarin Nrf2 ti ko le jẹ polyubiquitinylated mọ ati (2) awoṣe ninu eyiti iyipada thiol n fa idayatọ ti Cul3 lati Keap1 [3]. Ninu awọn awoṣe mejeeji, inducer- títúnṣe ati Nrf2-bound Keap1 ti wa ni aṣiṣẹ ati, nitori naa, awọn ọlọjẹ Nrf2 tuntun ti a ti ṣopọ nipasẹ Keap1 ati yipo sinu arin, sopọ si ARE ati ṣe ifilọlẹ ikosile ti awọn Jiini ibi-afẹde Nrf2 gẹgẹbi NAD (P) H. quinone oxidoreductase 1 (NQO1), heme oxygenase 1 (HMOX1), glutamate-cysteine ligase (GCL) ati glutathione S transferases (GSTs) (Fig. 2). Ni afikun si awọn iyipada ti Keap1 thiols ti o mu ki Nrf2 ni ifọkansi jiini afojusun, awọn ọlọjẹ gẹgẹbi p21 ati p62 le sopọ si Nrf2 tabi Keap1 nitorina idilọwọ ibaraẹnisọrọ laarin Nrf2 ati Keap1 [1], [3] (Fig. 3).
Aworan 1. Awọn ilana ti Nrf2 ati Keap1 ati koodu cysteine. (A) Nrf2 ni awọn amino acids 589 ati pe o ni awọn ibugbe ti itiranya mẹfa ti o tọju giga, Neh1-6. Neh1 ni motif bZip kan, agbegbe ipilẹ kan – leucine zipper (L-Zip), nibiti agbegbe ipilẹ ti jẹ iduro fun idanimọ DNA ati L-Zip ṣe agbedemeji dimerization pẹlu awọn ọlọjẹ Maf kekere. Awọn iṣẹ Neh6 bi degron lati ṣe agbedemeji ibajẹ ti Nrf2 ni arin. Neh4 ati 5 jẹ awọn ibugbe iṣowo. Neh2 ni ETGE ati DLG motifs, eyiti o nilo fun ibaraenisepo pẹlu Keap1, ati agbegbe hydrophilic ti awọn iṣẹku lysine (7 K), eyiti o ṣe pataki fun Keap1-igbẹkẹle polyubiquitation ati ibajẹ ti Nrf2. (B) Keap1 ni awọn iṣẹku amino acid 624 ati pe o ni awọn ibugbe marun. Awọn ero ibaraenisepo amuaradagba amuaradagba meji, agbegbe BTB ati agbegbe Kelch, niya nipasẹ agbegbe intervening (IVR). Ibugbe BTB papọ pẹlu ipin N-terminal ti IVR ṣe agbedemeji homodimerization ti Keap1 ati abuda pẹlu Cullin3 (Cul3). Agbegbe Kelch ati agbegbe C-terminal ṣe agbedemeji ibaraenisepo pẹlu Neh2. (C) Nrf2 ṣe ajọṣepọ pẹlu awọn moleku meji ti Keap1 nipasẹ Neh2 ETGE ati awọn ero DLG. Mejeeji ETGE ati DLG sopọ si awọn aaye ti o jọra lori dada isalẹ ti Motif Keap1 Kelch. (D) Keap1 jẹ ọlọrọ ni awọn iṣẹku cysteine, pẹlu 27 cysteine ni amuaradagba eniyan. Diẹ ninu awọn cysteines wọnyi wa nitosi awọn iṣẹku ipilẹ ati nitorinaa awọn ibi-afẹde to dara julọ ti awọn elekitirofili ati awọn oxidants. Ilana iyipada ti awọn iṣẹku cysteine nipasẹ awọn elekitiroli ni a mọ ni koodu cysteine. Ipilẹ koodu cysteine ni imọran pe ni ọna ti o yatọ si awọn aṣoju Nrf2 ti n ṣiṣẹ ni ipa lori oriṣiriṣi Keap1 cysteines. Awọn iyipada cysteine yorisi awọn iyipada ti o ni ibamu ni Keap1 ti n ṣe idiwọ ibaraenisepo laarin awọn ibugbe Nrf2 DLG ati Keap1 Kelch, nitorina ni idinamọ polyubiquitination ti Nrf2. Pataki iṣẹ ti Cys151, Cys273 ati Cys288 ti han, bi a ti nilo Cys273 ati Cys288 fun idinku ti Nrf2 ati Cys151 fun imuṣiṣẹ ti Nrf2 nipasẹ awọn inducers [1], [3].
2 Fig. Ilana Nrf2-Keap1 ọna itọka. (A ati B) ni awọn ipo kekere, awọn ohun elo Keap1 meji ti o sopọ si Nrf2 ati Nrf2 jẹ polyubiquitylated nipasẹ Cul3-based EXGUMX ligase complex. Eyiyi ni abajade ti o ni kiakia si ibajẹ Nrf3 nipasẹ proteasome. Iwọn kekere ti Nrf2 yọ kuro ninu eka ti ko ni itọnisọna ati pe o wa ni ile-iṣẹ lati ṣe iṣaro ọrọ ikẹkọ ARE ti o gbẹkẹle, nitorina o ṣe atẹle ile-aye cellular. (C) labẹ awọn ipo ailera, awọn oluṣe igbanwo ṣe atunṣe awọn awọ-ara Keap2 eyiti o yorisi idinamọ fun ibi-iṣẹ Nrf1 nipasẹ isopọ ti ile-iṣẹ itọnisọna naa. (D) Ni ibamu si awọn awoṣe amuye ati ẹsun, iyipada ti awọn iyọkuro cysteine Keap2 pato ṣe iyipada si awọn iyipada idibajẹ ni Keap1 eyiti o mu ki awọn gbigbe kuro ni ero Nrf1 DLG lati Keap2. Iyatọ ti Nrf1 ti wa ni idilọwọ ṣugbọn isopọ pẹlu ETGE idiyele wa. (E) Ninu awoṣe Agbegbe Disiki ti Keap2-Cul1, awọn ifasilẹ ti Keap3 ati Cul1 jẹ idilọwọ ni idahun si awọn ayanfẹ, ti o yorisi igbala ti Nrf3 lati eto ipilẹṣẹ. Ninu awọn awoṣe ti a dabaa, a ti ṣe atunṣe ti a ṣe atunṣe ati ti Nrf2-asopọ Keap2 ati, Nitori naa, Nipẹẹrẹ NRF1 ti n ṣatunṣe awọn ọlọjẹ Keap2 ti o ni ṣiṣiri tuntun lọ si ibẹrẹ, ti o sopọ si Ẹda Idahun Antioxidant (ARE) ati ki o ṣe iwakọ ọrọ Nrf1 Jiini bi NQO2, HMOX1, GCL ati GSTs [1], [1].
3 Fig. Awọn ilana fun iṣeduro iparun ipese ti Nrf2 ni akàn. (A) Awọn iyipada ti o wa ni Nrf2 tabi Keap1 dena idọpọ ti awọn ọlọjẹ meji wọnyi. Ni Nrf2, awọn iyipada yoo ni ipa lori idiyele ETGE ati DLG, ṣugbọn ni awọn iyipada Keap1 ni a ṣe pinpin daradara. Pẹlupẹlu, imudarasi oncocoene, gẹgẹ bi awọn KrasG12D [5], tabi idilọwọ awọn oluro ti tumo, gẹgẹ bi PTEN [11] le yorisi transcriptional induction ti Nrf2 ati ilosoke ninu iparun Nrf2. (B) Hypermethylation of the Keap1 promoter in pouch and cancer prostate leads to reduction of Keap1 mRNA expression, eyi ti o mu ki iparun ipilẹ ti Nrf2 [6], [7]. (C) Ninu ẹmu paolamu kidnapini ti ile-iwe, iyalenu iṣẹ isọmu aczymu ti fumarate ṣe itọju si ikojọpọ ti fumarate ati siwaju sii si awọn atunku ti Keap1 cysteine (2SC). Iyipada iyipada ayipada yii yoo mu ki idarọwọ awọn ibaraẹnisọrọ ti Keap1-Nrf2 ati ipilẹ iparun Nrf2 [8], [9]. (D) Iboju awọn ọlọjẹ ti awọn alakorisi bii p62 ati p21 le fa idamu Nrf2-Keap1 abajade ati awọn esi ti ilosoke ninu iparun Nrf2. p62 sopọ si Keap1 ti ṣaju apo apo fun Nrf2 ati pe p21 ṣe alabapin pẹlu awọn DLG ati ETGE ti Nrf2, nitorina ni o wa pẹlu Keap1 [10].
Awọn ilana ti ifisilẹ ati Dysregulation ti Nrf2 ni akàn
Biotilejepe cytoprotection ti a pese lati Nrf2 fi si ibere iṣẹ jẹ pataki fun iṣọn-arun ti akàn ni awọn ipele ti o tọ ati ti iṣaju, ninu awọn awọ ti o ni irora pupọ Awọn iṣẹ Nrf2 n pese idagbasoke ilosoke nipa jijẹ oṣuwọn akàn ati imudani idagbasoke idagbasoke ti tumo [4]. Awọn ọna-ọna pupọ nipasẹ eyiti Nrf2 jẹ ọna ijabọ ti a ti ṣiṣẹ ni orisirisi awọn aarun ti a ti ṣàpèjúwe: (1) awọn iyipada ti o ti nṣiṣe ni Keap1 tabi awọn ẹya-ara Keap1 ti nṣiṣẹ ti Nrf2 ti o fagile ihuwasi wọn; (2) idinkuro epigenetic ti ikosile Keap1 eyiti o yori si ifiagbara atunṣe ti Nrf2; (3) ikojọpọ awọn ọlọjẹ alagbegbe bii p62 eyiti o yorisi isopọ kuro ni eka Keap1-Nrf2; (4) ikọsilẹ transcriptional ti Nrf2 nipasẹ oncogenic K-Ras, B-Raf ati c-Myc; ati (5) iyipada ayipada lẹhin-iyipada ti awọn cysteines Keap1 nipasẹ itọsẹ ti o waye ninu ẹdun ikẹkọ gẹẹsi kidnaini nitori iyọnu ti aṣayan iṣẹ-ṣiṣe ti idana enzyme hydratase fumarate [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig 3). Nipasẹ pọju Nrf2 amuaradagba mu ki awọn ikun ti o wa ninu iṣelọpọ oògùn pọ sii nitorina o nmu igbelaruge si awọn oogun kemikirati ati awọn itọju redio. Pẹlupẹlu, ipele Nrf2 giga ti o ni asopọ pẹlu aṣoju ti ko dara ni akàn [4]. Overactive Nrf2 tun ni ipa lori igbadun alagbeka nipasẹ dida glucose ati glutamine si awọn ọna ọna ti o nba ọna ti o nmu sisun purin ati nini ipa ọna pentose fosifeti lati ṣe igbelaruge igbelaruge alagbeka [11] (Fig. 4).
4 Fig. Awọn ipa meji ti Nrf2 ni tumorigenesis. Labe awọn ipo iṣelọpọ, awọn ipele kekere ti iparun Nrf2 jẹ to fun itọju cellostasis cellular. Nrf2 nfa ikọkọ ipilẹ ati iṣọn-akàn aisan nipa dida awọn carcinogens, ROS ati awọn aṣoju DNA-bibajẹ miiran. Ni akoko tumorigenesis, fifijọpọ awọn ibajẹ DNA yoo nyorisi iṣeduro ifasilẹ ti Nrf2 eyi ti o ṣe iranlọwọ fun awọn ẹyin aiṣedeede adani lati farada awọn ipele ti o ga julọ ti ROS atẹgun ati lati yago fun apoptosis. Awọn ipilẹ Nrf2 ti ipilẹra ti o ni aifọwọyi mu ṣiṣẹ awọn jiini ti iṣelọpọ ni afikun si awọn Jiini cytoprotective ti idasi si atunṣe ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ ati ilọsiwaju sẹẹli ti o dara. Awọn aarun pẹlu awọn ipele Nrf2 ti o ga julọ ni o ni nkan ṣe pẹlu aṣoju ti ko dara nitori ti redio ati ailera ati igbesi aye iṣan akàn. Bayi, Nrf2 ọna ipa ọna jẹ aabo ni ibẹrẹ tete ti tumorigenesis, ṣugbọn ti o ṣe afẹfẹ ni awọn ipele nigbamii. Nitorina, fun idena ti akàn, igbelaruge iṣẹ Nrf2 jẹ ọna pataki kan nitori pe itọju ti akàn, Nrf2 idinamọ jẹ wuni [4], [11].
Fun iṣẹ giga Nrf2 naa lopọpọ maa n waye ni awọn iṣan aarun ti o ni awọn iyọrisi ti o lodi, o nilo ifarahan lati dẹkun Nrf2. Laanu, nitori ibaṣe ibamu pẹlu awọn ẹbi ẹgbẹ BZip miiran, idagbasoke awọn alakoso Nrf2 pataki jẹ iṣẹ-ṣiṣe ti o nija ati pe awọn ijinlẹ diẹ Nrf2 nikan ni a ti tẹjade lati ọjọ. Nipa ṣayẹwo awọn ọja adayeba, Ren et al. [12] ṣe akiyesi apẹẹrẹ awoṣe ti ajẹsara ti o jẹ alakoso Nrf2 ti o mu ki ipa ti kemikirara ti cisplatin ṣiṣẹ. Pẹlupẹlu, a ti lo awọn olutọpa PI3K [11], [13] ati Nrf2 siRNA [14] lati dẹkun Nrf2 ninu awọn iṣan akàn. Laipe, a ti lo ọna miiran, ti a mọ ni itọju ailera ara ẹni ara ẹni, lati ṣe afojusun awọn sẹẹda akàn pẹlu awọn ipele Nrf2 giga. Awọn oniroyin lentiviral ti Nrf2 ti o ni awọn itọju thymidine kinase (TK) ti wa ni gbigbe si awọn ẹyin sẹẹli pẹlu iṣẹ giga ARE ati awọn sẹẹli ti wa ni abojuto pẹlu oògùn pro-drug, ganciclovir (GCV). GCV ti wa ni iṣelọpọ si GCV-monophosphate, eyi ti o jẹ afikun phosphorylated nipasẹ awọn cellular kinases sinu fọọmu triphosphate toxicity [15] (Fig. 16). Eyi nyorisi pipaṣẹ ti o munadoko ti kii ṣe TK nikan ti o ni awọn ẹyin ti o tumọ, ṣugbọn tun awọn sẹẹli ti o wa nitosi nitori ipa ti o duro ni [5]. Awọn itọju aiṣan TK / GCV ti a ti ṣe atunṣe ni a le ni ilọsiwaju siwaju sii nipasẹ titopọ oṣoogun ti aisan akàn ti iṣan ti aarun akàn si itọju [17], atilẹyin imọran pe ọna yii le wulo ni ibamu pẹlu awọn itọju apẹrẹ.
5 Fig. Itọju ailera ara ẹni ara ẹni. Nipasẹ Nrf2 ipilẹ ipese ipilẹ ninu awọn iṣan akàn le ṣee lo nipasẹ lilo Nkan-Gẹẹsi ti o ni ifunni Nrf2 fun akàn itọju ailera ara ẹni [16]. Ni ọna yii, eleyi ti lentiviral (LV) ti n ṣalaye thymidine kinase (TK) labẹ alakoko SV40 alagbatọ pẹlu awọn ARE mẹrin ni a gbe lọ si awọn ẹyin adenocarcinoma ẹdọfóró. Awọn ipilẹ Nrf2 iparun to gaju lọ si logan ikosile ti TK nipasẹ Nrf2 abuda. Awọn ọlọjẹ lẹhinna ni a mu pẹlu oògùn pro-drug, ganciclovir (GCV), eyi ti o jẹ phosphorylated nipasẹ TK. Triphosphorylated GCV ṣe idojukọ DNA kolaginni ati ki o nyorisi pipa iku ti kii ṣe TK nikan ti o ni awọn okun tumọ, ṣugbọn o tun awọn sẹẹli ti o wa nitosi nitori ipa ti o duro.
Nrf2 jẹ oludari aṣẹto kan ti o nfa iṣelọpọ awọn antioxidants lagbara ninu ara eniyan ti o ṣe iranlọwọ lati yọ wahala wahala ti o nwaye kuro. Ọpọlọpọ awọn enzymes ti ajẹsara, gẹgẹbi awọn ẹyọ titobi, tabi SOD, glutathione, ati catalase, tun wa ni ṣiṣe nipasẹ ọna Nrf2. Pẹlupẹlu, diẹ ninu awọn ipilẹ ti o wa bi koriko, ashwagandha, bacopa, tii tii, ati ọti wara, mu Nrf2 ṣiṣẹ. Awọn ijinlẹ iwadi ti ri pe Nisẹ Nrf2 le ṣe iṣeduro mu iṣakoso cellular ati idaduro iwontunwonsi si ara eniyan.
Dokita Alex Jimenez DC, CCST Insight
Sulforaphane ati Awọn ipa rẹ lori Akàn, Iku, Agbalagba, Ọpọlọ ati Ihuwasi, Arun Okan & Diẹ sii
Awọn isotiocyanates jẹ diẹ ninu awọn orisirisi ohun ọgbin ti o le ṣe pataki ninu ounjẹ rẹ. Ni fidio yi Mo ṣe akọsilẹ ti o ni julọ julọ fun wọn ti a ti ṣe. Igba kukuru kukuru? Foo si koko ayanfẹ rẹ nipa titẹ ọkan ninu awọn aaye ojuami isalẹ. Akoko ni kikun ni isalẹ.
Awọn abala bọtini:
00: 01: 14 - Akàn ati iyara
00: 19: 04 - Agbo
00: 26: 30 - Ẹmu ati iwa
00: 38: 06 - Ikẹhin atunṣe
00: 40: 27 - Iṣe
Akoko ni kikun:
00: 00: 34 - Ifihan ti sulforaphane, idojukọ pataki ti fidio.
00: 01: 14 - Lilo ikunkọ agbelebu ati awọn idinku ninu gbogbo iku-iku.
00: 02: 12 - Iwuro ti aisan ti ẹjẹ.
00: 02: 23 - Awọn ewu iṣan akàn.
00: 02: 34 - Egungun ti aisan ninu awọn ewu ti nmu taba.
00: 02: 48 - Ewu aarun igbaya ara ọmọ.
00: 03: 13 - Aapọ: kini o ba ti ni akàn? (intervention)
00: 03: 35 - Ẹrọ ti o lewu ti n ṣaisan akàn ati awọn data ti n ṣaṣepọ ti n ṣanṣe.
00: 04: 38 - Sulforaphane ati akàn.
00: 05: 32 - Awọn ẹri eranko ti n han ipa ti broccoli sprout jade lori apo iṣan idagbasoke ni awọn eku.
00: 06: 06 - Ipa ti imikun afikun ti sulforaphane ninu awọn alaisan alaisan to somọ apo.
00: 07: 09 - Isọpọ awọn metabolites ti isothiocyanate ninu awọ ara omu gangan.
00: 08: 32 - Idinku ti aarun igbaya ti nmu awọn ẹyin.
00: 08: 53 - Itan igbasilẹ: awọn idilẹ braicas ni a ti fi idi mulẹ bi nini awọn ẹya ilera ni Ilu Romu atijọ.
00: 09: 16 - Agbara Sulforaphane lati mu idarini ti ọdaràn ṣe (benzene, acrolein).
00: 09: 51 - NRF2 gegebi iyipada jiini nipasẹ awọn ero idaamu ti ẹda.
00: 10: 10 - Bawo ni NRF2 ṣiṣẹsi mu ki iṣan ti o ni ipa nipasẹ glutathione-S-conjugates.
00: 10: 34 - Brussels sprouts mu glutathione-S-transferase ati dinku DNA ibajẹ.
00: 11: 20 - Ohun mimu kukisi Broccoli mu alekun bii benzene nipasẹ 61%.
00: 13: 31 - Kokoro Broccoli sprogen pọ si mu awọn enzymes ti ajẹsara ni oke afẹfẹ oke.
00: 16: 55 - Broccoli sprout lulú ṣe iṣeduro ẹjẹ ati ailera arun okan ni iru 2 diabetics.
00: 19: 04 - Bẹrẹ ti apakan ti ogbologbo.
00: 19: 21 - Sulforaphane-Enriched onje mu igbesi aye ti beetles lati 15 si 30% (ni awọn ipo).
00: 20: 34 - Pataki ti iredodo kekere fun longevity.
00: 22: 05 - Awọn ẹfọ ikoko ati brokoli koriko fẹrẹ jẹ lati dinku awọn ami-ẹri ti awọn ẹmi-ara ẹni ni awọn eniyan.
00: 23: 40 - Ayẹwo fidio ti aarin-fidio: akàn, awọn ipin ti ogbologbo
00: 24: 14 - Awọn irọ-sisin fihan wipe sulforaphane le ṣe atunṣe iṣẹ imunaduro ti ko dara ni ọjọ ogbó.
00: 25: 18 - Sulforaphane ṣe itesiwaju irun ori irun-awọ ninu irun-awọ ti balding. Aworan ni 00: 26: 10.
00: 26: 30 - Bibẹrẹ ti opolo ati abala ihuwasi.
00: 27: 18 - Ipa ti itọlẹ broccoli lori autism.
00: 27: 48 - Ipa ti glucoraphanin lori schizophrenia.
00: 28: 17 - Ibẹrẹ ifọrọwọrọ inu iṣoro (iṣiro ti o ṣee ṣe ati awọn ẹkọ).
00: 31: 21 - Iwa jiwe nipa lilo awọn ẹya oriṣiriṣi 10 ti awọn ailera ti o ni wahala ṣe afihan sulforaphane bakannaa o wulo bi fluoxetine (prozac).
00: 32: 00 - Iwadi fihan itọsọna taara ti glucoraphanin ninu awọn eku jẹ bakannaa ti o munadoko ni idena ibanujẹ lati apẹẹrẹ itọju agbara ikọlu.
00: 33: 01 - Ibẹrẹ ti apakan apakan.
00: 33: 30 - Sulforaphane ati arun Alzheimer.
00: 33: 44 - Sulforaphane ati arun aisan Parkinson.
00: 33: 51 - Sulforaphane ati arun Hungtington.
00: 34: 13 - Sulforaphane mu ki awọn ọlọjẹ-mọnamọna ti o gbona.
00: 34: 43 - Bẹrẹ iṣan ipalara iṣan ara iṣan.
00: 35: 01 - Sulforaphane ti rọ lẹsẹkẹsẹ lẹhin TBI ṣe iranti (iṣọ asin).
00: 35: 55 - Sulforaphane ati eleyii ti nmu.
00: 36: 32 - Sulforaphane n mu ẹkọ dara ni awoṣe ti aisan II ti o wa ninu awọn eku.
00: 37: 19 - Sulforaphane ati duchenne muscular dystrophy.
00: 37: 44 - Idinku ibanuwọn ninu awọn sẹẹli satẹlaiti iṣọn (in vitro).
00: 38: 06 - Ipalara ti akoko-fidio: iku ati akàn, ibajẹ DNA, iṣiro ti aiṣedede ati iredodo, itọsi benzene, arun inu ọkan ati ẹjẹ, oriṣi II, ipalara lori ọpọlọ (ibanujẹ, autism, schizophrenia, neurodegeneration), NRF2 ọna.
00: 40: 27 - Awọn ero lori ṣafihan iyọọda broccoli tabi sulforaphane.
00: 41: 01 - Awọn ayokele lori sprouting ni ile.
00: 43: 14 - Lori sise awọn iwọn otutu ati iṣẹ aṣayan sulforaphane.
00: 43: 45 - Gut kokoro iyipada ti sulforaphane lati glucoraphanin.
00: 44: 24 - Awọn afikun yoo ṣiṣẹ daradara nigbati o ba darapọ pẹlu iṣiro lọwọ lati ẹfọ.
Iṣẹ yii ni atilẹyin nipasẹ Ile ẹkọ ẹkọ giga ti Finland, Sigrid Juselius Foundation ati Awọn Orilẹ-akàn Awọn Orilẹ-ede Finnish.
Ni ipari, ifosiwewe iparun (erythroid-derived 2) -bi 2, ti a tun mọ ni NFE2L2 tabi Nrf2, jẹ amuaradagba eyiti o mu iṣelọpọ ti awọn antioxidants ti o daabobo ara eniyan lodi si aapọn oxidative. Gẹgẹbi a ti salaye loke, ifarabalẹ ti ọna Nrf2 jẹ awọn iwadi fun itọju awọn aisan ti o fa nipasẹ aapọn oxidative, pẹlu akàn. Iwọn ti alaye wa ni opin si chiropractic ati awọn ọran ilera ti ọpa ẹhin. Lati jiroro lori koko-ọrọ naa, jọwọ lero ọfẹ lati beere lọwọ Dokita Jimenez tabi kan si wa ni�915-850-0900 .
Àfikún Àwáàrí Ọrọ Oro: Ṣiṣan ni irora Knee lai Isẹ abẹ
Irora orokun jẹ aami aisan ti a mọ daradara eyiti o le waye nitori ọpọlọpọ awọn ipalara ikun ati / tabi awọn ipo, pẹlu idaraya awọn ere idaraya. Ekun naa jẹ ọkan ninu awọn isẹpo ti o pọ julọ ninu ara eniyan bi o ti ṣe agbekalẹ ti awọn igun-ara awọn egungun mẹrin, awọn ligaments mẹrin, awọn oriṣiriṣi oriṣiriṣi, menisci meji, ati kerekere. Gẹgẹbi Ile ẹkọ Ile-ẹkọ Amẹrika ti Awọn Agbogun Ẹbi, awọn okunfa ti o wọpọ julọ ni irora orokun ni pipasẹda ti patellar, tendinitis patellar tabi ikun ẹsẹ, ati Ọgbẹ Osgood-Schlatter. Biotilẹjẹpe irora orokun ni o ṣee ṣe ni awọn eniyan lori 60 ọdun atijọ, irora ikun le tun waye ni awọn ọmọde ati awọn ọdọ. A le ṣe ipalara irora ni ile ti o tẹle awọn ọna Rice, sibẹsibẹ, awọn ipalara ikun ni ikun le beere awọn itọju ilera lẹsẹkẹsẹ, pẹlu itọju chiropractic.
DNA ṣe atilẹyin to awọn Jiini 20,000, kọọkan ti o ni eto fun ẹda ti amuaradagba tabi enikanmu ti a beere fun igbesi aye ilera. Gbogbo awọn ilana wọnyi gbọdọ jẹ itọnisọna nigbagbogbo nipasẹ irufẹ "igbelaruge" ti o ṣakoso gangan iye melo ti ohun kan ati / tabi kemikali ti a ṣẹda ati labẹ awọn ipo ti awọn wọnyi yoo tun dagbasoke.
Nipa sisopọ si irufẹ ipo awọn olupolowo ti o yipada-bi, ti a mọ ni Idahun Idahun Antioxidant, tabi ARE, awọn Nrf2 ifosiweweṢe atilẹyin iyara ti ẹda fun awọn ọgọọgọrun awọn jiini pato eyiti o jẹ ki awọn sẹẹli wa laaye labẹ awọn ipo aapọn. Awọn Jiini wọnyi ṣe ipilẹṣẹ yiyan ti awọn enzymu antioxidant eyiti o dagbasoke nẹtiwọọki aabo nipasẹ didoju awọn oxidants ati nipa nu awọn ọja majele ti o fi silẹ ni iṣelọpọ wọn, ni afikun si iranlọwọ mimu-pada sipo ibajẹ ti wọn fa.
Kini wahala Oxidative?
Orisirisi awọn oxidants bi awọn superoxide radical, tabi O2-., ati hydrogen peroxide, tabi H2O2, ti a ti da nipasẹ awọn asa ti sisun si pa awọn oludoti ati/tabi awọn kemikali ti o fowosowopo ara eda eniyan. Ara eniyan ni awọn enzymu antioxidant eyiti o jẹ aibikita ati detoxify awọn ounjẹ ati awọn ohun mimu ti a njẹ. Nrf2 ṣe atunṣe iṣelọpọ wọn lati tọju iwọntunwọnsi ati tẹnumọ ibeere fun gbogbo awọn ensaemusi wọnyi. Iwọntunwọnsi yii le ni idilọwọ nipasẹ awọn ifosiwewe meji, pẹlu ọjọ ori.
Bi a ṣe n dagba, ara eniyan ṣẹda Nrf2 kere si ati pe iwọntunwọnsi elege le bẹrẹ ni diėdiẹ lati yipada si ẹgbẹ oxidative, ipinlẹ kan ti a tọka si bi aapọn oxidative. Arun le tun fa idajade ti awọn oxidants. Awọn akoran, awọn nkan ti ara korira, ati awọn rudurudu autoimmune le tun fa awọn sẹẹli ajẹsara wa lati ṣẹda awọn oxidants ifaseyin, gẹgẹbi O2-. , H2O2, OH ati HOCl, nibiti awọn sẹẹli ti o ni ilera ti bajẹ ati dahun pẹlu igbona. Awọn arun ti o ni nkan ṣe pẹlu ti ogbo, pẹlu awọn ikọlu ọkan, ọpọlọ, akàn, ati awọn ipo neurodegenerative bii arun Alṣheimer, tun mu idagbasoke awọn oxidants pọ si, ti o nfa wahala ati esi igbona.
Kini Nrf2 Activators?
Nitosi Nrf2, tun npe ni itọsi transcription nipa ọna ti o le ṣe atilẹyin ati iṣakoso awọn enzymes ati awọn Jiini, jẹ aṣoju asiri ti awọn abajade ti biochemicals laarin awọn sẹẹli ti o ṣe atunṣe si iyipada ninu idibajẹ iṣaro bakanna pẹlu idiyele ti iṣiro. Awọn eroja ti imọ-ọna ti ọna yi yi pada ki o si mu Nrf2 ṣiṣẹ, nfa ki o le tan sinu ihò ti alagbeka si DNA. Nrf2 le yipada tabi yipada awọn jiini ati awọn enzymu ti o ṣe atilẹyin lati dabobo alagbeka.
O ṣeun, awọn oriṣiriṣi awọn nkan ti Nrf2 activators ndagbasoke nipasẹ lilo awọn eweko ati awọn afikun ti o lo awọn ọgọrun ọdun sẹhin ni awọn itọju aṣa ti Ilu Amẹrika ati Amẹrika. Awọn ẹda ara ẹni wọnyi dabi ẹnipe o lagbara pẹlu awọn ipa-ipa diẹ, bi awọn ọja elegbogi Nrf2 ti n ṣiṣẹ ti o nlo loni.
Iṣiro ipilẹ ipilẹ nkan ti 2, eyiti o mọ julọ bi Nrf2, jẹ itọsi transcription ti o ṣe aabo fun sẹẹli nipasẹ titobi awọn Jiini, awọn enzymu ati awọn idahun antioxidant. Awọn okunfa transcription jẹ iru amuaradagba ti o so mọ DNA lati ṣe igbelaruge ẹda awọn nkan ati awọn kemikali pato, pẹlu glutathione S-transferases, tabi GSTs. Nisipọ Nrf2 n ṣe igbesilẹ ti awọn ọlọjẹ ti nṣiṣe lọwọ ti o nfihan agbara agbara ipanilara lati ṣe iranlọwọ lati dinku wahala ti o nwaye.
Dokita Alex Jimenez DC, CCST Insight
Imọye Lẹhin Nrf2 Nṣiṣẹ
Lọgan ti a ti ṣẹda iṣagbeja ti n ṣatunṣe Nrf2 ṣiṣẹ ni 2004, alaye alaye kekere jẹ mọ nipa iṣẹ ti ọna Nrf2. Niti awọn iwe iroyin 200 ni awọn iwe-iwe lori Nrf2, ti a tun mọ gẹgẹbi ohun-ipilẹ iparun-bi 2 tabi NFE2L2, o wa ati awọn oniwadi nikan ni o bẹrẹ lati wa ẹda antioxidant ti Nrf2 ninu awọn ẹranko. Gẹgẹ bi 2017, sibẹsibẹ, lori awọn iwadi iwadi iwadi 9,300 lori "olutọju oluwa", ti a ti tẹjade.
Ni otito, Nrf2 ṣe atunṣe ọpọlọpọ awọn enzymu ti ajẹsara eyiti ko ṣe atunse si awọn Jiini, dipo, nwọn npese aabo lodi si orisirisi awọn ipo ti o ni wahala ti awọn cellu, awọn ara ati awọn isinmi ti o ṣe, ni idaamu, labẹ awọn iṣedede ati ilera. Da lori ọpọlọpọ alaye pupọ ti awọn iwadi iwadi iwadi ti a tẹjade, awọn oniwadi le bayi ni idagbasoke Nrf2 awọn afikun ounjẹ ounjẹ ounjẹ.
Ni ọdun 2007, awọn iwadi iwadi ti ṣe afihan iṣẹ ti o pọju ti ọna Nrf2. Awọn oluṣe Nrf2 ni a ti rii lati farawe awọn ifosiwewe ti awọn ẹya oriṣiriṣi laarin ara eniyan. Nipasẹ awọn ipa-ọna wọnyi, awọn oluṣe Nrf2 ti ni ipese lati lero awọn ipo iyipada ni gbogbo sẹẹli lati le ni iwontunwonsi ati dahun si awọn ibeere ti o nwaye ti awọn jiini.
Kí nìdí Lo Nrf2-Ṣiṣe awọn afikun?
Gẹgẹbi awọn agbara ipa Nrf2 ti dinku pẹlu ọjọ ori ni awọn iṣọn-ori, awọn iyipada le bẹrẹ sii waye. Awọn ijinlẹ iwadi ti fihan pe idojukọ ti Nrf2 ninu awọn sẹẹli dinku pẹlu ọjọ ori, n fihan awọn aami ti o pọju ti ideri oxidative. Awọn oriṣiriṣi awọn oogun ti o ni ọjọ-ori bi atherosclerosis ati arun inu ọkan ati ẹjẹ, arthritis, akàn, isanraju, tẹ bibajẹ 2, haipatensonu, cataracts, ati aisan Alzheimer ati awọn aisan Arun Parkinson le dagbasoke nitori awọn ayipada wọnyi. A ti ri wahala ti o pọju pẹlu awọn oran ilera yii.
Nipa ṣe itaniji agbara agbara cell lati mu iṣeduro ti awọn oluṣe Nrf2 ṣiṣẹ, Nrf2 awọn afikun ounjẹ ounjẹ ounjẹ le ṣe iranlọwọ idaniji agbara ara ẹni ti ara rẹ lati da awọn ipa ti wahala aladiri. Awọn acids fatty polyunsaturated, tabi PUFAs, jẹ ọkan ninu awọn ohun elo ti a ti ni simẹnti ti a ti ni kiakia ati pe wọn jẹ ipalara ti o ni ipalara lati jiya ibajẹ lati awọn ipilẹṣẹ ọfẹ. Thiobarbituric acid, tabi TBARS, iṣelọpọ le pọ pẹlu ọjọ-ori, ti o nfihan irẹjẹ itọju oxidative ti o pọ pẹlu titẹ ninu awọn ọna ọna Nrf2.
Ni isedale, ifilọlẹ jiini jẹ ẹrọ ti o lọra gaan, ni gbogbogbo to nilo awọn wakati lati gbe nipasẹ ọna kan. Bi abajade, ọpọlọpọ awọn ensaemusi ni awọn iyipada titan/pa tiwọn tiwọn eyiti o le fa ni iṣẹju nipasẹ oriṣiriṣi awọn enzymu ilana. Awọn oniwadi ti ṣe agbekalẹ awọn akopọ ohun-ini ti Nrf2 activators eyiti o lo ipilẹ imọ ti imuṣiṣẹ. Imuṣiṣẹ Nrf2 ko ni nkan ti Nrf2 transcription ifosiwewe ti o ti gba silẹ lati inu inhibitor rẹ ati gbigbe si arin sẹẹli, ṣugbọn tun dipọ si awọn ilana DNA kan pato lati ṣe iwuri ikosile jiini cytoprotective, ti n ṣe ilana iyara ni pe Nrf2 ti mu jade kuro ninu aarin.
Imọye ilana imukuro ati imuṣiṣẹ ti Nrf2 ninu ara eniyan ti gba awọn oniwadi laaye lati kọ awọn akojọpọ oriṣiriṣi Nrf2 activators lati ṣaṣeyọri iṣaro ti awọn Jiini nipasẹ iṣatunṣe rẹ. Ijọpọ ti ipilẹ imọ, papọ pẹlu ọpọlọpọ awọn ijinlẹ iwadii miiran ti ṣe iranlọwọ lati gbejade awọn amuṣiṣẹ Nrf2 fun lilo bi awọn afikun ijẹẹmu. Iwọn ti alaye wa ni opin si chiropractic ati awọn ọran ilera ti ọpa ẹhin. Lati jiroro lori koko-ọrọ naa, jọwọ lero ọfẹ lati beere lọwọ Dokita Jimenez tabi kan si wa ni�915-850-0900 .
Ti a da nipasẹ Dr. Alex Jimenez
Àfikún Àwáàrí Ọrọ Oro: Ṣiṣan ni irora Knee lai Isẹ abẹ
Irora orokun jẹ aami aisan ti a mọ daradara eyiti o le waye nitori ọpọlọpọ awọn ipalara ikun ati / tabi awọn ipo, pẹlu idaraya awọn ere idaraya. Ekun naa jẹ ọkan ninu awọn isẹpo ti o pọ julọ ninu ara eniyan bi o ti ṣe agbekalẹ ti awọn igun-ara awọn egungun mẹrin, awọn ligaments mẹrin, awọn oriṣiriṣi oriṣiriṣi, menisci meji, ati kerekere. Gẹgẹbi Ile ẹkọ Ile-ẹkọ Amẹrika ti Awọn Agbogun Ẹbi, awọn okunfa ti o wọpọ julọ ni irora orokun ni pipasẹda ti patellar, tendinitis patellar tabi ikun ẹsẹ, ati Ọgbẹ Osgood-Schlatter. Biotilẹjẹpe irora orokun ni o ṣee ṣe ni awọn eniyan lori 60 ọdun atijọ, irora ikun le tun waye ni awọn ọmọde ati awọn ọdọ. A le ṣe ipalara irora ni ile ti o tẹle awọn ọna Rice, sibẹsibẹ, awọn ipalara ikun ni ikun le beere awọn itọju ilera lẹsẹkẹsẹ, pẹlu itọju chiropractic.
Awọn ọlọjẹ ti a ti tọka si imọ-ijinlẹ sayensi ti o ni ihamọ ilana ilana imudarasi ninu ara eniyan, pe ti o ba jẹ ṣiṣi silẹ, o le ṣẹda awọn oṣuwọn ọfẹ ti o le se agbejade awọn aati irun pupọ ti o le fa ibajẹ cellular. O ṣeun, ara eniyan le ṣẹda awọn iṣelọpọ ti ko ni aifọwọyi, sibẹsibẹ, nigbati o ba n gbe awọn atẹgun atẹgun atẹgun, tabi ROS, ti ko le ṣe alailẹgbẹ, wo oju ina kekere ti o n jade kuro ni iṣakoso nigba ti a ba fi pẹlu oxygen, a ni ipalara lati waye .
Lati tẹsiwaju siwaju sii lori afiwe ti ọwọ ina, ọja ikẹhin ti ko ni agbara lati dabaru ikolu ti ROS, tabi awọn ẹya atẹgun atẹgun, jẹ bibajẹ ati ipalara, ni gbolohun miran, ara eniyan wa ni ina gangan. Ohun ikọja jẹ awọn antioxidants eyiti o le ṣe iranlọwọ pupọ lati jagun ọrọ ilera yii ati pe antioxidant jẹ glutathione. Bi o tilẹ jẹ pe o wa ni 1889, ipa ti iparun ti glutathione ti di ọkan ninu awọn ero ti o wuni julọ ni awọn iwadi ijinlẹ igbalode.
Titunto si awọn Antioxidants: Glutathione
Agbara nkan jẹ alagbara tripeptide ti o dagbasoke lati cysteine, acid glutamic, ati glycine. Nitori agbara rẹ lati daabo bo ara eniyan lodi si ẹda ti awọn aburu ti o ni ọfẹ, glutathione le ṣe iranlọwọ nikẹhin lati gbe eto alaabo ni ilera. Da lori Awọn Iroyin imọ-ẹrọ ni 2015, a ti pinnu pe agbara ti glutathione ṣiṣẹ lati ṣiṣẹ pẹlu synergistically pẹlu peroxiredin ati catalase iranlọwọ fun awọn ẹda iṣọra lodi si hydrogen peroxide. Ilana sisọpọ yii n ṣe pataki si awọn eegun atẹgun atẹgun, tabi ROS. Glutathione, peroxidredin ati catalase jẹ awọn eroja ti o ṣe pataki ni ilosoke ile-aye ti ile-iṣẹ cellular, eyiti o jẹ ilana pataki ti awọn ẹyin ti o ni ilera, awọn ara ati awọn ara ara patapata.
Pẹlupẹlu, glutathione mu igbelaruge eto ati eto iṣẹ oju-iwe ti o ni ipa ṣe pataki lori awọn iṣẹ lymphocyte. Ni ibamu si Ẹka Immunochemistry, awọn ipele afikun afikun ti glutathione ninu ara eniyan le ṣe afihan awọn aati aifọwọyi. Nipa apẹẹrẹ, awọn ayẹwo meji ti a ṣakoso ni ibi-iṣakoso ti a fihan ni idaniloju itọju ti awọn alaisan ti a ko ni idaabobo pẹlu N-acetyl-cysteine, tabi NAC, ti mu, ni awọn mejeeji, ni idagba nla ninu ọpọlọpọ awọn ilana ti ajẹsara pẹlu eyiti o wa pẹlu gbogbo idiyele ti iṣẹ ṣiṣe apaniyan apani. N-acetyl-cysteine, tabi NAC, lo efin imi lati glutathione ati ki o dapọ mọ pẹlu awọn ohun elo oloro, eyi ti o di omi-ṣelọpọ omi ati pe a fi agbara sinu ara eniyan.
Glutathione tun ni agbara lati ṣe atunṣe awọn lipoic acid bi daradara bi lati ṣe atunṣe Vitamin C ati E, eyi ti o ṣe pataki lati bẹrẹ awọn ilana eto kan nipa fifiranṣẹ awọn elemọlu lati fagile awọn ipilẹ olomi ọfẹ. Da lori iwadi iwadi lati PẸLU NI, glutathione fowo awọn alaisan pẹlu ayẹwo metabili, tabi T2DM, ati ikoro mycobacterium. Ni deede, awọn ẹni-kọọkan pẹlu awọn eto ailera lagbara ko ni ifarahan lati fihan ifihan ti o tobi ju si M. tb, tabi ikọ-ara mycobacterium, aisan tabi ikolu. Pẹlupẹlu, awọn olúkúlùkù pẹlu Tita 2 diabetes, tabi T2DM, jẹ meji si mẹta ni igba diẹ sii si TB ju awọn eniyan laisi T2DM. Iwadi iwadi naa tun daba pe igbelaruge awọn ipele ti glutathione ni awọn macrophages ti a ya sọtọ lati awọn alaisan pẹlu T2DM yori si iṣakoso dara si iṣeduro M.Tb tabi ikolu. Awọn abajade wọnyi fihan pe awọn ipele kekere ti glutathione ni awọn alaisan pẹlu T2DM ṣe iranlọwọ si ilọsiwaju ti o pọju M. TB tabi ikolu. Pẹlupẹlu, ti o gbẹkẹle Dietro Ghezzi ni Brighton ati Ile-Ẹkọ Ile-iwe Sussex, itọju oxidative le fa irọ eto ati iṣẹ ti ko dara.
Laanu, glutathione ṣe ipa pataki ninu fifi okun mu ati iṣakoso ajesara. Nipa apẹẹrẹ, glutathione jẹ pataki fun awọn ilana innate ati adaptive laarin eto eto mii, pẹlu afikun ohun-elo T-lymphocyte, iṣẹ phagocytic ti awọn neutrophils polymorphonuclear, ati awọn iṣẹ cellular dendritic, eyi ti o le jẹ pataki nitori pe awọn wọnyi ni o ṣe awọn ẹyin ti o nmu antigen . Iṣedede ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ pẹlu awọn amuaradagba amuaradagba eyiti o bẹrẹ lati di degenerate ninu awọn ikoro ti endocytic ti awọn macrophages ati awọn sẹẹli dendritic, nitorina, awọn peptides kere ju ni a ṣe afihan lori oju lati mu igbiyanju awọn ẹtan T ti o ni antigen. Ni afikun, glutathione iranlọwọ pẹlu awọn ẹda ti awọn cytokines, ati awọn ti o jẹ pataki lati ṣetọju awọn ohun kikọ interferon-gamma nipasẹ awọn ẹyin dendritic, eyi ti o ṣe pataki si idabobo lodi si awọn ohun-ara ti inu intracellular pẹlu mycobacteria.
N-acetyl-cysteine, tabi NAC, ti a tọka si ni imọ-ẹkọ imọ-ọrọ gẹgẹbi akọkọ ti glutathione, tun jẹ ẹya ipọnju cellular ti o lagbara pupọ ti a lo bi antioxidant free radical scavenger. O mọwọn julọ fun ipa rẹ ninu averting oro acetaminophen, NAC, or N-acetyl-cysteine, ti ṣe afihan lati ni ọpọlọpọ awọn anfani ilera ati ilera. Gẹgẹ bi Akọọlẹ Ẹrọ, NAC n ṣe atilẹyin fun atilẹyin idaamu ti o ni ilera ati pe o le ni ipalara fun ikolu eniyan ati iṣẹ iṣaaju. Iwadi iwadi ti pari pe ni awọn obinrin ti o ni ibimọ ti iṣaaju ati ajẹsara ti aisan, 0.6 gram ti NAC ni ọjọ kan ti a mu ni ọrọ pẹlu pẹlu progesterone lẹhin ọsẹ 16 ti oyun ti a dabobo lodi si ibimọ ọmọ ibimọ ati atunṣe abajade tuntun. Ni ipari, awọn ipa NAC ti o ni ipa rere lori ile iṣan ni a tun ri. Lehin iṣẹju mẹta ti awọn iyatọ ti o tẹsiwaju, o wa 15 idapọ ti o pọju ti iṣawọn, ti o ṣe afihan bi NAC ṣe ṣe ipa pataki ninu imudarasi ile iṣan ati idinku ailera gbogbo lakoko iṣẹ.
Awọn oniwadi tun ṣe awari pe NAC, or N-acetyl-cysteine, le ni anfani fun awọn ti o ni aarun ọmọ arabinrin polycystic, tabi PCOS. PCOS, or syndromepolycystic ovarian syndrome, jẹ arun ti o ni ibatan keekeke ti o wọpọ eyiti o ni ipa to 5 si 10 ida ọgọrun ninu awọn obinrin ọjọ-ibisi. Ni iru awọn alaisan, ewu nla wa ti iriri iṣọn-ara ti iṣelọpọ, nibiti lilo NAC ṣe iranlọwọ mu-pada sipo awọn ipele isulini ilera ati ifamọ.
Dr. Alex Jimenez's Insight
Glutathione ti tọka si bi "oluwa awọn antioxidants" nitori ipa pataki rẹ ni ṣiṣe ati mimu ilera ati ilera gbogbo ilera. Lakoko ti ara eniyan jẹ o lagbara lati ṣiṣẹ fun ara rẹ, ounjẹ talaka, idoti, toxins, lilo ti oògùn ati / tabi awọn oogun, iṣoro, ibalopọ, ogbologbo, aisan ati isodipupo le dinku gbogbo awọn ipele ti o wa ni gẹẹmu. Eyi le ṣe awọn ẹni-kọọkan diẹ sii ni ifaragba si ibajẹ alagbeka lati iṣiro ti ailera, awọn oṣuwọn ọfẹ, awọn àkóràn ati akàn. Itọju afikun Glutathione le ni awọn anfani nla lori ara eniyan. Paapọ pẹlu awọn itọju abojuto miiran, gẹgẹbi abojuto chiropractic, awọn ipele glutathione le tun le ṣe atunṣe lẹẹkan si lati ṣe iṣeduro iṣarada.
Ni afikun, awọn akosemose ilera ti dabaa imulo lilo lilo afikun glutathione pẹlu awọn aṣayan itọju miiran miiran, bii itọju chiropractic, lati mu siwaju ilera ati ilera daradara. Awọn antioxidants ṣe pataki si mimu ailera to pọju ati lati dẹkun iṣeduro ifarahan awọn radicals ọfẹ ti o fa ipalara alagbeka tabi ibajẹ. Awọn alagbara antioxidants bi glutathione, bi a ti sọ tẹlẹ loke, ṣe iranlọwọ ni iṣakoso iṣakoso awọn iṣeduro free ati pese ilana idaamu eto ilera kan. Awọn ijinlẹ iwadi ti ri pe itọju chiropractic le tun mu ipa pataki ninu ilana yii, nipa sisẹ iṣẹ-ṣiṣe ti awọn antioxidants ninu ara eniyan. Idaniloju onibirin jẹ ilana itọju ailewu ati abojuto eyiti o nlo awọn atunṣe ọpa-ẹjẹ ati awọn ifọwọyi ni ọwọ lati ṣe atunṣe awọn alailẹgbẹ eegun, tabi awọn alailẹgbẹ, lati jẹ ki ara eniyan n ṣe ara ara rẹ laisi lilo awọn oogun / oogun ati / tabi awọn ilọsiwaju iṣẹ-ṣiṣe.
Lakotan, awọn antioxidants ṣe afihan awọn ohun-ini ti ara wọn nipasẹ iṣowo nla ti awọn anfani ilera, eyiti o le jẹ dandan bayi diẹ sii ju igbagbogbo lọ pẹlu gbogbo kolu ikọlu ti aapọn, aisan ati idoti ni agbaye ode oni wa, eyiti gbogbo wọn ṣe alabapin si ipalara alagbeka ati / tabi ibajẹ . Glutathione ati aṣaaju rẹ, NAC, or N-acetyl-cysteine, tẹsiwaju lati fi ipo agbara wọn han ni ijọba awọn antioxidants. Paapọ pẹlu awọn aṣayan itọju miiran, gẹgẹbi itọju chiropractic, awọn eniyan le lo anfani gbogbo awọn anfani ti antioxidant alagbara yii ni lati pese. Dopin ti alaye wa ni opin si chiropractic bakanna bi si awọn ọgbẹ ẹhin ati awọn ipo. Lati jiroro lori koko-ọrọ, jọwọ ni ọfẹ lati beere lọwọ Dokita Jimenez tabi kan si wa at 915-850-0900 .
Ti a da nipasẹ Dr. Alex Jimenez
Afikun awọn akori: Agbegbe Pada
Ideri afẹyinti jẹ ọkan ninu awọn okunfa ti o wọpọ julọ fun ailera ati awọn ọjọ ti o padanu ni iṣẹ agbaye. Gẹgẹbi ọrọ ti o daju, irora ti o pada ni a ti ni bi idi keji ti o wọpọ julọ fun awọn ijabọ ọfiisi dokita, eyiti o pọju nikan nipasẹ awọn àkóràn atẹgun ti oke-atẹgun. Oṣuwọn 80 ogorun ninu olugbe yoo ni iriri diẹ ninu awọn irora ti o pada ni o kere ju lẹẹkan ni gbogbo aye wọn. Ẹhin ẹhin jẹ ẹya-ara ti o dapọ ti egungun, awọn isẹpo, awọn ligaments ati awọn iṣan, laarin awọn ohun elo mimu miiran. Nitori eyi, awọn ipalara ati / tabi awọn ipo ti o ni ilọsiwaju, bii Awọn ẹkunrẹrẹ ti a fi sinu rẹ, le šẹlẹ si awọn aami aiṣan ti ibanujẹ pada. Awọn ipalara fun idaraya tabi awọn ijamba ijamba mọkọ jẹ igbagbogbo ti ibanujẹ irora, sibẹsibẹ, nigbakanna awọn iṣoro ti o rọrun julọ le ni awọn esi ibanuje. O ṣeun, awọn itọju abojuto miiran, gẹgẹbi abojuto ti chiropractic, le ṣe iranlọwọ fun irora irora nipase lilo awọn atunṣe ọpa ẹhin ati awọn ifọwọyi ni ọwọ, ṣiṣe ni afikun imudara irora.
Imọ orisun orisun Dokita Chiropractor Dr. Alexander Jimenez gba wo ni itọju oxidative, kini o jẹ, bawo ni o ṣe ni ipa lori ara ati ipanilaya ipanilaya lati ṣe atunṣe ipo naa.
Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 ati Omer Kalayci, MD1
Abstract: Awọn eya atẹgun ti n ṣiṣẹ (ROS) jẹ iṣelọpọ nipasẹ awọn ohun alumọni ti o wa laaye nitori abajade iṣelọpọ cellular deede ati awọn ifosiwewe ayika, gẹgẹbi awọn idoti afẹfẹ tabi ẹfin siga. ROS jẹ awọn ohun elo ifaseyin pupọ ati pe o le ba awọn ẹya sẹẹli jẹ bi awọn carbohydrates, awọn acids nucleic, lipids, ati awọn ọlọjẹ ati yi awọn iṣẹ wọn pada. Iyipada ni iwọntunwọnsi laarin awọn oxidants ati awọn antioxidants ni ojurere ti awọn oxidants ni a pe ni wahala oxidative. Awọn oganisimu aerobic ti ṣepọ awọn ọna ṣiṣe ẹda ara, eyiti o pẹlu enzymatic ati awọn antioxidants ti kii ṣe enzymatic ti o munadoko nigbagbogbo ni didi awọn ipa ipalara ti ROS. Sibẹsibẹ, ni awọn ipo iṣan-ara, awọn ọna ṣiṣe antioxidant le jẹ rẹwẹsi. Wahala Oxidative ṣe alabapin si ọpọlọpọ awọn ipo iṣan ati awọn aarun, pẹlu akàn, awọn rudurudu ti iṣan, atherosclerosis, haipatensonu, ischemia/perfusion, àtọgbẹ, aarun aarun atẹgun nla, fibrosis ẹdọforo idiopathic, arun aarun obstructive ẹdọforo, ati ikọ-fèé. Ninu atunyẹwo yii, a ṣe akopọ oxidant cellular ati awọn eto antioxidant ati jiroro lori awọn ipa cellular ati awọn ilana ti aapọn oxidative.
Awọn eya atẹgun ti o ni ifaseyin (ROS) jẹ iṣelọpọ nipasẹ awọn ẹda alãye bi abajade ti iṣelọpọ cellular deede. Ni awọn ifọkansi kekere si iwọntunwọnsi, wọn ṣiṣẹ ni awọn ilana sẹẹli ti ẹkọ iṣe-ara, ṣugbọn ni awọn ifọkansi giga, wọn ṣe awọn iyipada buburu si awọn paati sẹẹli, gẹgẹbi awọn lipids, awọn ọlọjẹ, ati DNA. ni a pe ni aapọn oxidative. ,1 ati asthma.6�7 Awọn oganisimu aerobic ti ṣepọ awọn ọna ṣiṣe ẹda ara,� eyiti o pẹlu enzymatic ati awọn antioxidants nonenzymatic ti o munadoko nigbagbogbo ni didi awọn ipa ipalara ti ROS. Sibẹsibẹ, ni awọn ipo iṣan-ara, awọn ọna ṣiṣe antioxidant le jẹ rẹwẹsi. Ninu atunyẹwo yii, a ṣe akopọ oxidant cellular ati awọn eto antioxidant ati ilana ti idinku ati ipo oxidizing (redox) ni ilera ati awọn ipinlẹ aisan.
OXIDANTS
Awọn orisun Endogenous ti ROS
ROS ti wa ni inu lati inu isẹgun ti molikula gẹgẹbi abajade ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ cellular. A le pin ROS si awọn ẹgbẹ 2: awọn ipilẹ ati awọn ti kii ṣe itọju. Awọn oporo ti o ni ọkan tabi diẹ ẹ sii awọn alamọju ti a ko sanwo ati bayi fun fifun si awọn moolu ni a pe ni awọn oṣuwọn free. Nigbati 2 free radicals pin awọn alakoso ti a ti ko ni owo, awọn nọmba ti kii še ti kii ṣe. Awọn ROS pataki ti 3 ti o jẹ ti iṣe ti ẹkọ ti ẹkọ iwulo ẹya-ara jẹ opo afikun (O22.), Radical hydroxyl (OH), ati peroxide hydrogen (H2O2). ROS ti wa ni akopọ ni Table 1.
Superoxide anion ti wa ni akoso nipasẹ afikun ti 1 elekitironi si atẹgun molikula.22 Ilana yii jẹ alarinkiri nipasẹ nicotine adenine dinucleotide phosphate [NAD (P) H] oxidase tabi xanthine oxidase tabi nipasẹ mitochondrial electron trans-port system. Aaye pataki fun iṣelọpọ anion superoxide ni mitochondria, ẹrọ ti sẹẹli lati ṣe agbejade adenosine triphosphate. Ni deede, awọn elekitironi ti wa ni gbigbe nipasẹ pq gbigbe elekitironi mitochondrial fun idinku atẹgun si omi, ṣugbọn isunmọ 1 si 3% ti gbogbo awọn elekitironi jo lati inu eto ati gbejade superoxide. NAD (P) H oxidase wa ninu awọn leukocytes polymorphonuclear, monocytes, ati awọn macrophages. Lori phagocytosis, awọn sẹẹli wọnyi gbejade ti nwaye ti superoxide ti o ja si iṣẹ-ṣiṣe ti kokoro-arun. Superoxide ti yipada si hydrogen peroxide nipasẹ iṣe ti awọn dismutases superoxide (SODs, EC 1.15.1.1). Hydrogen peroxide ni irọrun tan kaakiri awọ ara pilasima. Hydrogen peroxide tun jẹ iṣelọpọ nipasẹ xanthine oxidase, amino acid oxidase, ati NAD (P) H oxidase�23,24 ati ni awọn peroxisomes nipasẹ agbara ti atẹgun molikula ni awọn aati ti iṣelọpọ. Ni itẹlera awọn aati ti a pe ni Haber Weiss ati awọn aati Fenton, H2O2 le ṣubu si OH2 niwaju awọn irin gbigbe bii Fe21 tabi Cu21.25
Fe31 +�.O2�?Fe2 +�O2 Haber Weiss
Fe2 +�H2O2�?Fe3 +�OH�+ .OH Fenton lenu
O 2 funrararẹ tun le fesi pẹlu H2 O2 ati ṣe ipilẹṣẹ OH�.26,27 Hydroxyl radical jẹ ifaseyin julọ ti ROS ati pe o le ba awọn ọlọjẹ, lipids, ati carbohydrates ati DNA jẹ. O tun le bẹrẹ peroxidation ọra nipa gbigbe elekitironi lati awọn acids fatty polyunsaturated.
Awọn enzymu Granulocytic siwaju sii faagun ifaseyin ti H2O2 nipasẹ eosinophil peroxidase ati myeloperoxidase (MPO). Ninu awọn neutrofili ti a mu ṣiṣẹ, H2O2 jẹ nipasẹ MPO. Ni iwaju ion kiloraidi, H2O2 ti yipada si hypochlorous acid (HOCl). HOCl jẹ oxidative ti o ga julọ ati pe o ṣe ipa pataki ninu pipa awọn pathogens ni awọn ọna atẹgun.28 Sibẹsibẹ, HOCl tun le ṣe pẹlu DNA ati ki o fa DNA�protein awọn ibaraẹnisọrọ ati ki o gbe awọn ọja oxidation pyrimidine ati ki o fi chloride si awọn ipilẹ DNA.29,30 Eosinophil peroxidase. ati MPO tun ṣe alabapin si aapọn oxidative nipasẹ iyipada ti awọn ọlọjẹ nipasẹ halogenations, nitration, ati awọn ọna asopọ agbekọja amuaradagba nipasẹ awọn radical tyrosyl.31�33
Awọn opo ti o ti ni atẹgun ti o ni atẹgun ti atẹgun ti awọn atẹgun ni awọn radicals peroxl (ROO $). Awọn ọna ti o rọrun julo ni awọn iyatọ ti hydro-peroxyl (HOO $) ati pe o ni ipa kan ninu peroxidation fatty acid. Awọn oṣuwọn ti o le jẹ ki o le fa okunfa peroxidation pipo awọn apẹrẹ nipasẹ gbigbọn ati hydrogen atom lati inu ẹgbọn methylene kan. Itọjade ikunra lẹhinna tun ṣe atunṣe pẹlu atẹgun lati gbe ẹda peroxli. Itan-ara Peroxyl bẹrẹ ni pq kan ati ki o ṣe iyipada polyunsaturated ọra acids sinu omi hydroperoxides. Awọn hydroperoxides ti Lipid jẹ pupọ ati ki o rọọrun decompose si awọn ọja atẹle, bi aldehydes (bii 4-hydroxy-2,3-nonenal) ati malondialdehydes (MDAs). Isoprostanes ni o wa miiran egbe ti ora peroxidation awọn ọja ti wa ni ti ipilẹṣẹ nipasẹ awọn peroxidation ti arachidonic acid ki o si ti tun a ti ri lati wa ni pele ni pilasima ati ìmí condensates ti asthmatics.34,35 Peroxidation ti lipids disturbs awọn iyege ti cell tanna ati ki o nyorisi to rearrangement ti awo be .
Agbara hydrogen peroxide, radical rado, oxidized glutathione (GSSG), MDAs, isoprostanes, carbonyls, ati nitrotyrosine le ṣee ni rọọrun lati aisan plasma, ẹjẹ, tabi awọn samisi awọ-ara ti bronchoalveolar bi awọn oniṣan ti ajẹsara nipasẹ iṣeduro nipasẹ awọn idiwọn ti o ṣe deede.
Orisun ipilẹ ti Oxidants
Cigarette Ẹfin
Ẹfin Cigarette ni ọpọlọpọ awọn oxidants ati awọn opo ti o wa laaye ati awọn agbo-ara ti Organic, bi eleyii ati ohun elo afẹfẹ nitric.36 Ni afikun, ifasimu ẹfin siga si inu ẹdọfẹlẹ naa tun mu diẹ ninu awọn iṣelọpọ iṣan, gẹgẹbi ipilẹ awọn neutrophils ati awọn macrophages, eyiti o mu ki ipalara oxidant siwaju sii. .
Ipese Ozone
Igbẹja ti o wa ninu ina mọnamọna le fa idaxidation lipid ati ki o fa influx ti awọn neutrophils sinu apithelium ti afẹfẹ. Gbigbọn si igba diẹ si ozone tun fa igbasilẹ awọn olutọja ipalara, gẹgẹbi MPO, awọn ọlọjẹ cationic eosinophil ati tun laadate dehydrogenase ati albumin.37 Paapaa ninu awọn akọle ilera, ifihan ifihan oṣupa nfa idinku ninu awọn iṣẹ ẹdọforo .38 Cho et al39 ti fihan pe ohun elo pataki (adalu awọn patikulu ti o lagbara ati awọn droplets ti omi ti o daduro ni afẹfẹ) n ṣe idena idinku ti atẹgun.
Hyperoxia
Hyperoxia n tọka si awọn ipo ti awọn ipele atẹgun ti o ga ju titẹ deede ti iṣọn lọ ti atẹgun ninu awọn ẹdọforo tabi awọn awọ-ara miiran. O nyorisi iṣelọpọ ti o pọju ti atẹgun atẹgun ati awọn eeyan nitrogen.40,41
Ionizing Radiation
Ìtọjú Ionizing, ni iwaju O2, yi iyipada hydroxyl radical, superoxide, ati awọn ipilẹṣẹ eleto si hydrogen peroxide ati Organic hydroperoxides. Awọn eya hydroperoxide wọnyi ṣe atunṣe pẹlu awọn ions irin ti nṣiṣe lọwọ redox, gẹgẹbi Fe ati Cu, nipasẹ awọn aati Fenton ati bayi fa aapọn oxidative.42,43 Narayanan et al44 fihan pe awọn fibroblasts ti o farahan si awọn patikulu alpha ni awọn ilosoke pataki ninu intracellular O2 2. ati H2O2. iṣelọpọ nipasẹ pilasima membrane-bound NADPH oxidase.44 Awọn ohun alumọni transduction ifihan agbara, gẹgẹbi awọn ifihan agbara extracellular-ofin kinase 1 ati 2 (ERK1/2), c-Jun N-terminal kinase (JNK), ati p38, ati awọn ifosiwewe transcription, gẹgẹbi amuaradagba activator-1 (AP-1), ifosiwewe iparun-kB (NF-kB), ati p53, ti mu ṣiṣẹ, eyiti o ja si ikosile ti awọn Jiini ti o ni ibatan si esi Ìtọjú.45�50 Ultraviolet A (UVA) photons nfa awọn aati oxidative nipasẹ itara ti awọn fọtosensitizers endogenous, gẹgẹbi awọn porphyrins, NADPH oxidase, ati awọn riboflavins. 8-Oxo-7,8- dihydroguanine (8-oxoGua) ni akọkọ UVA-mediated DNA ifoyina ọja akoso nipasẹ awọn ifoyina ti OH radical, 1-electron oxidants, ati singlet oxygen ti o kun reacts pẹlu guanine.51 Ibiyi ti guanine. cation radical ni DNA ti o ya sọtọ ti han lati waye daradara nipasẹ ipa taara ti itọsi ionizing.52,53 Lẹhin ifihan si itọsi ionizing, ipele intracellular ti glutathione (GSH) dinku fun igba diẹ ṣugbọn lẹhinna o pọ si lẹẹkansi.54
Awọn Imuro ti o wuwo
Awọn ions ti o lagbara, bii irin, bàbà, cadmium, mercury, nickel, asiwaju, ati arsenic, le fa iran ti awọn oniṣẹ ti nṣiṣeṣe ati ki o fa ipalara cellular nipasẹ isinku ti awọn iṣẹ imuṣania nipasẹ peroxidation lipid ati ifarahan pẹlu awọn ọlọjẹ iparun ati DNA.55
Ọkan ninu awọn ọna ṣiṣe pataki julọ ti iran-ilaja ọfẹ ti irin jẹ nipasẹ iṣesi iru Fenton. Superoxide ion ati hydrogen peroxide le ṣe ajọṣepọ pẹlu awọn irin iyipada, gẹgẹbi irin ati bàbà, nipasẹ irin catalyzed Haber Weiss/Fenton lati ṣe agbekalẹ awọn ipilẹṣẹ OH.
Yato si iru Fenton ati awọn ọna ṣiṣe iru Haber Weiss, awọn ions irin kan le fesi taara pẹlu awọn ohun elo cellular lati ṣe ipilẹṣẹ awọn ipilẹṣẹ ọfẹ, gẹgẹbi awọn ipilẹṣẹ thiol, tabi fa awọn ipa ọna ifihan sẹẹli. Awọn ipilẹṣẹ wọnyi le tun fesi pẹlu awọn ohun elo thiol miiran lati ṣe ipilẹṣẹ O22.. O22. ti wa ni iyipada si H2O2, eyi ti o fa afikun atẹgun radical iran. Diẹ ninu awọn irin, gẹgẹbi arsenite, fa idasile ROS ni aiṣe-taara nipasẹ imuṣiṣẹ ti awọn ọna ṣiṣe ti ipilẹṣẹ ni awọn sẹẹli.56
Arsenic jẹ eroja majele ti o ga pupọ ti o mu ọpọlọpọ awọn ROS jade, pẹlu superoxide (O2 2), oxygen singlet (1O2), peroxyl radical (ROO), nitric oxide (NO), hydrogen peroxide (H2O2), ati dimethylarsinic peroxyl radicals. CH3) 2AsOO .57�59 Arsenic (III) agbo ogun le ṣe idiwọ awọn enzymu antioxidant, paapaa awọn enzymu ti o gbẹkẹle GSH, gẹgẹbi awọn glutathione-S-transferases (GSTs), glutathione peroxidase (GSH-Px), ati GSH reductase, nipasẹ dipọ. - ing si wọn sulfhydryl (�SH) awọn ẹgbẹ.60,61
Awọn ilọsiwaju ni ibẹrẹ peroxidation lip.62 Iyatọ n dinku ninu iṣẹ ti àsopọ SOD ati ọpọlọ GPx ni a ti royin lẹhin ifihan itọsọna.63,64 Rirọpo ti sinkii, eyi ti o ṣiṣẹ bi cofactor fun ọpọlọpọ awọn enzymes nipasẹ asiwaju, o mu ki aictivation ti iru awọn enzymu. Ifiran iṣakoso le fa ibanuje ti GST nipa ni ipa awọn olulu ti o wa.
ROS ti ipilẹṣẹ nipasẹ awọn ifarahan-irin-le-ni-le ṣe awọn ipilẹ DNA. Awọn iyipada ipilẹ mẹta, G / C, G / T, ati C / T, le waye gẹgẹbi abajade ti awọn idibajẹ ti ajẹsara nipasẹ awọn irin irin, bi Fe21, Cu21, ati Ni21. Reid et al65 fihan pe G / C ti ṣe pupọ nipasẹ Fe21 lakoko ti C / T ayipada jẹ nipasẹ Cu21 ati Ni21.
ANTIOXIDANTS
Ara ara eniyan ni ipese pẹlu orisirisi awọn antioxidants ti o ṣiṣẹ lati ṣe atunṣe ipa ti awọn oxidants. Fun gbogbo awọn iwulo to wulo, wọn le pin si awọn ẹya 2: enzymatic (Table 2) ati nonenzymatic (Table 3).
Awọn Antioxidants Enzymatic
Awọn antioxidants enzymatic pataki ti awọn ẹdọforo jẹ awọn SOD (EC 1.15.1.11), catalase (EC 1.11.1.6), ati GSH-Px (EC 1.11.1.9). Ni afikun si awọn enzymu pataki yii, awọn antioxidants miiran, pẹlu heme oxygenase-1 (EC 1.14.99.3), ati awọn ọlọjẹ atunṣe, gẹgẹbi awọn thioredoxins (TRXs, EC 1.8.4.10), peroxiredoxins (PRXs, EC 1.11.1.15), ati glutaredoxins, tun ti ri mu ipa pataki ninu awọn ipanilaya ẹda ẹdọforo apọn.
Niwon superoxide jẹ ROS akọkọ ti a ṣe lati oriṣiriṣi awọn orisun, iyọnu rẹ nipasẹ SOD jẹ pataki julọ fun alagbeka kọọkan. Gbogbo awọn ọna 3 ti SOD, eyini ni, CuZn-SOD, Mn-SOD, ati EC-SOD, ni a ṣe afihan ni ẹtan eniyan. Mn-SOD ti wa ni idojukọ ni folda mitochondria. EC-SOD jẹ pataki ni agbegbe ti o wa ninu apo-iwe ti o wa ni afikun, paapa ni awọn agbegbe ti o ni awọn ohun ti o ga pupọ ti awọn okun Ipapọ ati ni ayika awọn ohun elo ẹdọforo ati awọn ẹrọ ti iṣan. O tun ti ri ninu epithelium bronchial, alveolar epithelium, ati macrophages alveolar .66,67 Iwoye, CuZn- SOD ati Mn-SOD ni a ro pe lati ṣe bi awọn oluṣepo ti o pọju awọn radicals. Awọn ipo giga EC-SOD to ga julọ ninu ẹdọfóró pẹlu itọmọ pato rẹ si folda matrix extracellular le ṣe afihan ohun pataki ti ẹda idaabobo ti ẹdọfẹlẹ .68
H2O2 ti a ṣe nipasẹ iṣẹ ti awọn SOD tabi iṣẹ ti oxidases, bi xanthine oxidase, ti dinku si omi nipasẹ catalase ati GSH-Px. Catalase wa bi tetra-mer ti o ni awọn monomers kanna ti 4, kọọkan ninu eyi ti o ni ẹgbẹ ẹgbẹ kan ni aaye ti nṣiṣe lọwọ. Aṣekujẹ ti H2O2 ni a ṣe nipasẹ iyipada laarin awọn Xformations 2 ti catalase-ferricatalase (irin ti a ṣosoṣo si omi) ati pe I (irin ti o ni itọpọ pẹlu atẹgun atẹgun). Catalase tun dè NADPH gẹgẹbi idibajẹ deedee lati ṣe idinku ina mọnamọna ti isosia (Ibiyi ti compound II) nipasẹ H2O2 bi o ti dinku si omi .69
Awọn Enzymes ni idaamu ti o ni atunṣe fun idinku ti H2O2 ati awọn lipid hydroperoxides (ti a gbejade bi abajade ti peroxidation membrane lipid) pẹlu GSH-Pxs.70 Awọn GSH-Pxs jẹ ẹbi ti awọn enzymu tetrameric ti o ni amino acid amino acid selenocysteine laarin awọn awọn iṣẹ ti nṣiṣe lọwọ ati lo awọn olulu kekere-molikula-iwura, gẹgẹbi GSH, lati din H2O2 ati awọn peroxides lipid si awọn oofa ti o yẹ. Awọn GSH- Pxs mẹrin ti a ti ṣajuwe, ti a ti yipada nipasẹ awọn oriṣiriṣi awọn Jiini: GSH- Px-1 (GSH-Px) ti o wa ni aifọwọyi jẹ ki o dinku H2O2 ati awọn peroxides fatty acids, ṣugbọn kii ṣe lipids peroxii ti a ti sọ .71 Esterified lipids is reduced by membrane-bound GSH -Px-4 (phospholipid hydroperoxide GSH-Px), eyi ti o le lo ọpọlọpọ oriṣi-molikula-iwura bii bi idinku deede. GSH-Px-2 (GST-Px) ti wa ni aarin ni awọn ẹyin epithelial ikun ti ntẹriba nibiti o ti n ṣe lati dinku awọn peroxides ti o jẹunjẹ .72 GSH-Px-3 (GS-Px extracellular) nikan ni ọmọ ẹgbẹ ti GSH-Px ti o ngbe ni awọn kompakirẹ afikun ti o wa ni afikun ati ki o gbagbọ pe o jẹ ọkan ninu awọn erupẹ ti ajẹsara ti o ni pataki julọ ti o wa ninu erupẹ. Ninu awọn wọnyi, GSH-Px ti o wa ni afikun julọ ti a ti ṣe ayẹwo julọ ninu ẹtan eniyan.73
Ni afikun, didanu H2O2 ni asopọ pẹkipẹki pẹlu ọpọlọpọ awọn enzymu ti o ni thiol, eyini, TRXs (TRX1 ati TRX2), thioredoxin reductases (EC 1.8.1.9) (TRRs), PRXs (eyiti o jẹ peroxidases thioredoxin), ati glutaredoxins.74
Awọn TRXs TRTRs meji ati TRR ti wa ninu awọn ẹda eniyan, ti o wa ninu awọn mejeeji ati awọn cytosol ati mitochondria. Ninu ẹdọfóró, TRX ati TRR ni a fihan ni imọ-ara ati awọn alveolar epithelium ati awọn macrophages. A ti ri awọn PRXs mẹfa ti o wa ninu awọn eda eniyan, ti o yatọ si ni idakanku wọn. Awọn iṣiro iwadii ti fi han pataki pataki PRX VI ninu idaabobo ti epithelium alveolar. Ọlẹ ẹda eniyan nfi gbogbo PRXs han ninu apo-iwe ti bronchial, epithelium alveolar, ati macrophages.75 PRX V ti a rii laipe lati ṣiṣẹ bi peroxynitrite reductase, 76 eyi ti o tumọ si pe o le ṣiṣẹ gẹgẹbi agbara aabo ti o ni agbara ninu idagbasoke ti ipalara ti ẹdọforo ti ROS .77
Ti o wọpọ si awọn antioxidants wọnyi jẹ ibeere ti NADPH gẹgẹ bi deede deedea. NADPH ntẹnumọ catalase ni fọọmu ti nṣiṣe lọwọ ati lilo bi cofactor nipasẹ TRX ati GSH reductase (EC 1.6.4.2), eyi ti o yi GSSG pada si GSH, ipilẹ-kọkọ fun GSH-Pxs. NADPH intracellular, lapapọ, jẹ ipilẹṣẹ nipasẹ idinku ti NADP1 nipasẹ glucose-6-phosphate dehydrogenase, akọkọ ati iyasọtọ enzyme ti ọna itanna phosphate, lakoko iyipada glucose-6-phosphate si 6-phosphogluconolactone. Nipasẹ NADPH, glucose-6-phosphate dehydrogenase jẹ ipinnu pataki ti GSH agbara buffering (GSH / GSSG) ati, nitorina, a le ṣe ayẹwo ohun pataki, enzyme.78,79 antioxidant.
GSTs (EC 2.5.1.18), idile henensiamu antioxidant miiran, aiṣiṣẹ awọn metabolites keji, gẹgẹbi awọn aldehydes ti ko ni itọrẹ, awọn epoxides, ati awọn hydroperoxides. Awọn idile pataki mẹta ti awọn GST ni a ti ṣe apejuwe: cytosolic GST, mitochondrial GST,80,81 ati membrane-sociated microsomal GST ti o ni ipa ninu eicosanoid ati GSH metabolism.82 Awọn kilasi meje ti cytosolic GST ni a mọ ni mammalian, ti a yan Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega, ati Zeta.83�86 Lakoko awọn ipo ti ko ni wahala, kilasi Mu ati Pi GSTs ṣe ajọṣepọ pẹlu kinases Ask1 ati JNK, lẹsẹsẹ, ati dena awọn kinases wọnyi.87�89 O ti han pe GSTP1 yapa kuro ninu JNK ni idahun si aapọn oxidative.89 GSTP1 tun ni ibaraẹnisọrọ ti ara pẹlu PRX VI ati ki o nyorisi imularada ti iṣẹ-ṣiṣe enzyme PRX nipasẹ glutathionylation ti amuaradagba oxidized.90
Awọn antioxidants Nonenzymatic
Awọn antioxidants nonenzymatic pẹlu awọn agbo-ala-kekere-molọmu, gẹgẹbi awọn vitamin (vitamin C ati E), b-carotene, uric acid, ati GSH, adiṣan kan (Lg-glutamyl-L-cysteinyl-L-glycine) ti o ni awọn thiol ( sulfhydryl) ẹgbẹ.
Vitamin C (Ascorbic Acid)
Vitamin C ti a ṣa omi-omi (ascorbic acid) n pese isan-ara ati inu-ara miiran ti ajẹ-ara-ara-ara-ara-ara-ara-ara-ara-ni-ni-ni nipasẹ awọn ipilẹ ti atẹgun atẹgun. O ni Vitamin E ti o ni iyipada ti o pada si Vitamin E. Awọn ipele pilasima rẹ ti han lati dinku pẹlu ọjọ ori .91,92
Vitamin E (a-Tocopherol)
Vitamin E ti a ṣagbe ti Lipid ti wa ni inu ile inu inu omi inu omi ti inu awọ ara ilu ati pe o jẹ igboya akọkọ lodi si ipalara ti awọn eniyan ti o nwaye. Vitamin E funni ni itanna si radical peroxl, eyi ti a ṣe ni akoko peroxidation lipid. a-Tocopherol jẹ fọọmu ti o ṣiṣẹ julọ ti Vitamin E ati okun-ara ti o ni okun-ara ti o ni iyọdapọ ninu alagbeka. Vitamin E nfa apoptosis ti awọn sẹẹli akàn ati ki o dẹkun awọn ipilẹ ti o niiṣe free.93
Glutathione
GSH jẹ gidigidi lọpọlọpọ ni gbogbo awọn ẹya ara ẹrọ cell ati jẹ apaniyan ti a ṣe tuka pupọ. Iwọn GSH / GSSG jẹ ipinnu pataki ti wahala ti o ni agbara. GSH n ṣe afihan awọn ipa ẹda ara ni ọpọlọpọ awọn ọna .94 O detoxifies hydrogen peroxide ati lipid peroxides nipasẹ igbese ti GSH-Px. GSH fi ẹda rẹ ranṣẹ si H2O2 lati dinku rẹ sinu H2O ati O2. GSSG ti tun dinku si GSH nipasẹ GSH reductase ti o nlo NAD (P) H gẹgẹbi oluranlowo elero. GSH-Pxs tun ṣe pataki fun atunse ti membrane cell lati inu peroxidation lipid. Dinku glutathione fun awọn protons si awọn awọ apẹrẹ awọ ati idaabobo wọn lati awọn oxidant attacks.95
GSH jẹ alakọja fun ọpọlọpọ awọn enzymes ti nfa, gẹgẹbi GSH-Px ati transferase. O ni ipa kan ninu iyipada Vitamin C ati E pada si awọn fọọmu ti nṣiṣe lọwọ rẹ. GSH n ṣe idaabobo awọn sẹẹli lodi si apoptosis nipa sisọpọ pẹlu awọn ọna ipa ti a fihan ni proapoptotic ati awọn antiapoptotic.94 O tun ṣe atunṣe ati mu ṣiṣẹ ọpọlọpọ awọn okunfa transcription, gẹgẹbi AP-1, NF-kB, ati Sp-1.
Carotenoids (b-Carotene)
Carotenoids jẹ awọn pigments ri ninu awọn eweko. Ni akọkọ, a ti ri b-carotene lati dahun pẹlu peroxyl (ROO), hydroxyl (OH), ati ominira (O22.) Radicals.96 Carotenoids ṣe afihan awọn ipa ẹda ara wọn ni titẹ diẹ ti atẹgun atẹgun ṣugbọn o le ni awọn itọju pro-oxidant ni giga oxygen awọn concentrations.97 Awọn carotenoids mejeeji ati awọn acino-retinoic (RAs) jẹ o lagbara lati ṣe atunṣe awọn eleyi ti transcription.98 b-Carotene idi idiwọ NF-kB ti nmu oxidant ati ti interleukin (IL) -6 ati okunfa nkan-ara-kúrọ tumo-iṣẹ kan. Carotenoids tun ni ipa lori apoptosis ti awọn sẹẹli. Awọn ipa Antiproliferative ti RA ti han ni awọn imọ-ẹrọ pupọ. Ipa ti RA ti wa ni igbasilẹ nipasẹ awọn olugba retinic acid ati yatọ laarin awọn iru sẹẹli. Ni awọn mamirin carcinoma mamati, oluwadi adinitiki acid ti retino ni a fihan si idinku ilọsiwaju nipa didaṣe nipasẹ didagba gbigbe ni sẹẹli, apoptosis, tabi mejeji.99,100
Ipa TI wahala wahala: Jiini, ti ara, & ẹrọ ti o wa ninu biochemic
Irẹjẹ iṣoro ti nwaye ni idibajẹ nigbati idiyele laarin awọn antioxidants ati ROS ti wa ni idilọwọ nitori idibajẹ ti awọn antioxidants tabi ipese ti ROS. Nigbati wahala aiṣan ti nwaye, awọn sẹẹli n gbiyanju lati kọju awọn ipa ti nmu nkan afẹfẹ ati mu atunṣe idibajẹ redox ṣiṣẹ nipasẹ titẹsi tabi jije ti awọn jiini ti o fidi awọn enzymu igbeja, awọn idibajẹ itọnisọna, ati awọn proteins structural.101,102 Ratio laarin oxidized ati dinku glutathione (2GSH / GSSG) jẹ ọkan ti awọn ipinnu pataki ti ailera ti ara ẹni ninu ara. Ṣiṣejade to gaju ti ROS ninu ara le yi eto DNA pada, mu iyipada ti awọn ọlọjẹ ati awọn lipids, ifisilẹ ti awọn okunfa transcription ti iṣoro, ati iṣeduro awọn cytokines pro-inflammatory ati anti-inflammatory.
Awọn ipa ti ipọnju Oxidative Lori DNA
ROS le ja si awọn iyipada DNA ni ọna pupọ, eyi ti o jẹ ibajẹ awọn ipilẹ, idibajẹ DNA-meji tabi okun-meji, iyọda, pyrimidine tabi awọn iyipada ti o ni iyọ, awọn iyipada, awọn piparẹ tabi awọn gbigbe, ati sisopo pẹlu awọn ọlọjẹ. Ọpọlọpọ ninu awọn iyipada DNA (1 XI) jẹ pataki julọ si carcinogenesis, ti ogbo, ati neurodegenerative, arun inu ọkan ati ẹjẹ. Ẹfin taba, awọn irin-iṣẹ redox, ati awọn irin ti kii ṣe irufẹ, gẹgẹbi irin, cadmium, chrome, ati arsenic, tun ni ipa ninu carcinogenesis ati awọn ogbologbo nipasẹ sisẹ awọn ominira ọfẹ tabi isopọ pẹlu awọn ẹgbẹ mẹta. Ilana ti 8-OH-G jẹ bibajẹ ti DNA ti o mọ julọ ti o waye nipasẹ ipọnju idẹruba ati pe o jẹ biomarker ti o ṣeeṣe fun carcinogenesis.
Awọn agbegbe olupolowo ti awọn Jiini ni awọn ilana ifọkanbalẹ fun awọn ifosiwewe transcription. ifosiwewe transcription wọnyi� awọn aaye abuda ni awọn ilana-ọlọrọ GC ti o ni ifaragba fun awọn ikọlu oxidant. Ipilẹṣẹ DNA 8-OH-G ni awọn aaye ifunmọ ifosiwewe transcription le yipada sisopọ ti awọn ifosiwewe transcription ati nitorinaa yi ikosile ti awọn Jiini ti o jọmọ bi a ti ṣe afihan fun awọn ilana ibi-afẹde AP-1 ati Sp-1 Yato si 103-OH-G, 8 -cyclo-8,59 -deoxyadenosine (cyclo-dA) tun ti han lati ṣe idiwọ transcription lati jiini onirohin ninu eto sẹẹli ti o ba wa ninu apoti TATA.29 TATA-abuda amuaradagba bẹrẹ transcription nipasẹ yiyipada atunse DNA . Isopọmọ ti amuaradagba-abuda TATA le jẹ ailagbara nipasẹ wiwa cyclo-dA.
Isoju ti o pọju n fa idibajẹ ti microsatellite (kukuru kukuru tun ntun) awọn agbegbe. Awọn ioni ti nṣiṣe lọwọ Redox, awọn radical hydroxyl mu alekun satẹlaiti microsatellite.105 Bi o tilẹjẹpe DNA-nikan ti o ni okunfa ti o fa nipasẹ ipalara ti o ni ideri jẹ a le fi aaye gba nipasẹ awọn sẹẹli, awọn DNA ti o ni ilọpo meji ti ṣinṣin nipasẹ iṣiro ti ionizing le jẹ ewu ti o ni ewu fun igbesi aye cell.106
Methylation ni awọn ere CpG ni DNA jẹ ilana pataki ti epigenetic ti o le fa idinku pupọ. Idoṣeduro ti 5-MeCyt si 5-hydroxymethyl uracil (5-OHMeUra) le waye nipasẹ isamisi / oxidation reactions ti awọn promediates thymine tabi 5-hydroxymethyl cytosine.107 Ni afikun si iṣipopada ẹda isodipọ, DNA methylation tun dabi pe o ni ipa si ètò chromatin.108 Awọn ilana methylation ti DNA ti o niiṣe ti a fa nipasẹ awọn ikolu ti o ni idẹruba tun ni ipa iṣẹ atunṣe DNA.
Awọn ipa ti ipọnju Oxidative Lori awọn ikun omi
ROS le fa peroxidation lipid ati ki o fa idamu eto bilayer lipid lipid ti awọ ara ti o le mu awọn olugba ti o ni asopọ awọ-ara ati awọn ensaemusi pọ si ati ki o mu ki iṣan ti iṣan pọ sii. -linkages.109�110 112-Hydroxy-4-nonenal fa idinku ti intracellular GSH ati induces ti peroxide gbóògì,2 mu epidermal idagbasoke ifosiwewe receptor,113,114 ati ki o fa fibronectin gbóògì.115 Lipid peroxidation awọn ọja, gẹgẹ bi awọn isoprostanes ati thiobarbictive acid thiobarbictive nkan na. , ti a ti lo bi aiṣe-taara biomarkers ti oxidative wahala, ati awọn ipele ti o pọ si ni a fihan ni exhaled breath condensate tabi bronchoalveolar lavage fluid tabi ẹdọfóró ti onibaje obstructive ẹdọforo alaisan tabi taba.116�117
Awọn ipa ti ipọnju Oxidative lori awọn ọlọjẹ
ROS le fa pipin ti pq peptide, iyipada ti idiyele itanna ti awọn ọlọjẹ, ọna asopọ agbelebu ti awọn ọlọjẹ, ati oxidation ti awọn amino acids kan pato ati nitori naa o mu ki o pọju si proteolysis nipasẹ ibajẹ nipasẹ awọn proteases pato.120 Cysteine ati awọn iyokù methionine ninu awọn ọlọjẹ jẹ paapa siwaju sii ni ifaragba si oxidation.121 Oxidation ti sulfhydryl awọn ẹgbẹ tabi methionine iṣẹku ti awọn ọlọjẹ fa conformational ayipada, amuaradagba unfolding, ati degeneration.8,121�123 Enzymes ti o ni awọn irin lori tabi sunmọ si wọn lọwọ ojula wa ni paapa siwaju sii kókó si irin catalyzed oxidation. Iyipada Oxidative ti awọn enzymu ti han lati dena awọn iṣẹ wọn.124,125
Ni awọn igba miiran, iṣelọpọ ti awọn ọlọjẹ le waye. Fun apẹẹrẹ, a le jẹ methionine oxidized methionine sulfoxide126 ati phenylalanine si o-tyrosine127; awọn ẹgbẹ sulfhydl le jẹ oxidized lati dagba awọn iwe ifasilẹ disulfide; 128 ati awọn ẹgbẹ carbonyl le wa ni a ṣe sinu awọn ẹwọn ẹgbẹ ti awọn ọlọjẹ. Awọn egungun Gamma, iṣelọpọ irin-catalyzed, HOCl, ati ozone le fa iṣeto ti awọn ẹgbẹ carbonyl.129
Awọn ipa ti ipọnju Oxidative lori Iyika ifihan agbara
ROS le fa ikosile ti ọpọlọpọ awọn Jiini ti o ni ipa ninu transduction ifihan agbara.1,130 Iwọn giga fun GSH/GSSG jẹ pataki fun aabo ti sẹẹli lati dam-oxidative. Idalọwọduro ipin yii nfa imuṣiṣẹ ti awọn ifosiwewe transcription ifura redox, gẹgẹbi NF-kB, AP-1, ifosiwewe iparun ti awọn sẹẹli T ti a mu ṣiṣẹ ati ifosiwewe hypoxia-inducible 1, ti o ni ipa ninu idahun iredodo. Muu ṣiṣẹ awọn ifosiwewe transcription nipasẹ ROS jẹ aṣeyọri nipasẹ awọn kasikedi transduction ifihan agbara ti o tan alaye naa lati ita si inu sẹẹli. Awọn olugba Tyrosine kinase, pupọ julọ awọn olugba ifosiwewe idagba, gẹgẹbi awọn olugba idagba idagba ti epidermal, iṣan ti iṣan endothelial idagbasoke ifosiwewe, ati olugba fun ifosiwewe idagbasoke ti platelet, protein tyrosine phosphatases, ati serine/threonine kinases jẹ awọn ibi-afẹde ti ROS.131�133 Awọn kinases ti a ṣe ilana ifihan cellular extra-cellular, JNK, ati p38, eyiti o jẹ awọn ọmọ ẹgbẹ ti mitogen-activated protein kinase family ati ti o ni ipa ninu awọn ilana pupọ ninu sẹẹli pẹlu afikun, iyatọ, ati apoptosis, tun le ṣe ilana nipasẹ awọn oxidants.
Labẹ awọn ipo aapọn oxidative, awọn iṣẹku cysteine ni aaye asopọ DNA ti c-Jun, diẹ ninu awọn ipin AP-1, ati kB kinase inhibitory faragba S-glutathiolation ti o yipada. Glutaredoxin ati TRX ni a ti royin lati ṣe ipa pataki ninu ilana ti awọn ipa ọna ifihan ifarabalẹ redox, gẹgẹbi NF-kB ati AP-1, p38 mitogen-activated protein kinase, ati JNK.134�137
NF-kB le muu ṣiṣẹ ni idahun si awọn ipo aapọn oxidative, gẹgẹbi ROS, free radicals, and UV irradiation.138 Phosphorylation of IkB frees NF-kB ati ki o gba o laaye lati wọ inu arin lati muu ṣiṣẹ transcription gene.139 Nọmba awọn kinases ni. ti royin si phosphorylate IkBs ni awọn iṣẹku serine. Awọn kinases wọnyi jẹ awọn ibi-afẹde ti awọn ifihan agbara oxidative fun imuṣiṣẹ ti NF-kB.140 Awọn aṣoju ti o dinku mu NF-kB DNA pọ si, lakoko ti awọn aṣoju oxidizing ṣe idinamọ abuda DNA ti NF-kB. TRX le ṣe awọn iṣẹ idakeji 2 ni ilana ti NF-kB: ninu cytoplasm, o ṣe idiwọ ibajẹ ti IkB ati ki o dẹkun imuṣiṣẹ NF-kB ṣugbọn o mu ki asopọ DNA NF-kB ṣe ni nucleus.141 Imuṣiṣẹ ti NF-kB nipasẹ ibajẹ ti o ni ibatan si oxidation ti awọn abajade IkB ni imuṣiṣẹ ti ọpọlọpọ awọn jiini ti o ni ibatan aabo ẹda ara. NF-kB ṣe ilana ikosile ti ọpọlọpọ awọn Jiini ti o ṣe alabapin ninu idahun ti ajẹsara, gẹgẹbi IL-1b, IL-6, tumor necrosis factor-a, IL-8, ati awọn ohun elo adhesion pupọ.142,143 NF-kB tun ṣe ilana angiogenesis ati afikun ati iyatọ ti awọn sẹẹli.
AP-1 tun ṣe itọsọna nipasẹ ijọba redox. Niwaju H2O2, diẹ ninu awọn ioni irin le mu idasiṣe ti AP-1. Imudara ni ipin ti GSH / GSSG ṣe igbesoke AP-1 ni ihamọ lakoko ti GSSG ṣe idiwọ asopọ ti DNA ti AP-1.144 DNA ijigọpọ ti Fos / Jun heterodimer ti wa ni pọ nipasẹ idinku ti cysteine kan ti o fipamọ nikan ni agbegbe-ẹda DNA ti kọọkan awọn ọlọjẹ, 145 nigba ti DNSS ti ni apẹrẹ ti AP-1 le ni idinamọ nipasẹ GSSG ni ọpọlọpọ awọn oriṣi sẹẹli, ni imọran pe ilana imuduro disulphide nipasẹ awọn isinmi cysteine yoo dẹkun AP-1 DNA binding.146,147 Transduction signal nipasẹ wahala ti o ni idẹkuro ti wa ni akopọ ninu 2 XI.
Awọn idiyele
Isoju ti o pọju le dide lati inu idajade ti ROS nipasẹ awọn aati ti iṣelọpọ ti o lo awọn atẹgun ati yiyan iwontunwonsi laarin oxidant /antioxidant awọn ere-iṣere ni ojurere fun awọn oludena. ROS ni a ṣe nipasẹ awọn iṣẹ iṣelọpọ ti iṣelọpọ ati awọn idiyele ayika, gẹgẹbi awọn oludoti ti afẹfẹ tabi eefin siga. ROS jẹ awọn ohun elo ti o tọju pupọ nitori pe awọn elemọlu ti a ti ko ni owo ni ọna wọn ati ṣe pẹlu ọpọlọpọ awọn macromolecules ti ara ẹni ni alagbeka, gẹgẹbi awọn gẹẹbo, awọn ohun elo nucleic, lipids, ati awọn ọlọjẹ, ati yi awọn iṣẹ wọn pada. ROS tun ni ipa lori ikosile pupọ ti awọn jiini nipa gbigbọn ti awọn idiwọ transcription ati awọn atunṣe ti chromatin nipasẹ iyipada ninu itan-ilẹ-ti-alẹ / deacetylation. Ilana ti ipinle redox jẹ pataki fun ṣiṣe ṣiṣe ṣiṣe alagbeka, idaduro, afikun, ati iṣẹ ara.
jo
1. Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Awọn radicals ọfẹ, awọn irin ati awọn antioxidants ni akàn ti o nfa wahala oxidative. Chem Biol Interact. Ọdun 2006;160:1�40.
2. Halliwell B, Gutteridge JMC. Awọn Radicals ọfẹ ni Isedale ati Oogun. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1999.
3. Marnett LJ. Lipid peroxidationdDNA bibajẹ nipasẹ malondialdehyde. Mutat Res. Ọdun 1999;424:83�95.
4. Siems WG, Grune T, Esterbauer H. 4-Hydroxynonenal didasilẹ nigba ischemia ati atunṣe ti ifun kekere eku. �Life Sci. Ọdun 1995;57:785�789.
5. Stadtman Eri. Ipa ti oxidant eya ni ti ogbo. Curr Med Chem. Ọdun 2004;11:1105�1112.
6. Wang MY, Dhingra K, Hittelman WN, Liehr JG, deAndrade M, Li DH. Malondialdehyde DNA ti o fa idamu peroxidation lipid ninu awọn iṣan igbaya eniyan. Akàn Epidemiol Biomarkers Prev. Ọdun 1996;5:705�710.
7. Jenner P. Oxidative wahala ni Arun Parkinson. Ann Neurol. Ọdun 2003;53: S26�S36.
8. Lyras L, Cairns NJ, Jenner A, Jenner P, Halliwell B. Ayẹwo ti ibajẹ oxidative si awọn ọlọjẹ, lipids, ati DNA ni ọpọlọ lati ọdọ awọn alaisan ti o ni arun Alzheimer. J Neurochem. Ọdun 1997;68:2061�2069.
9. Sayre LM, Smith MA, Perry G. Kemistri ati biochemistry ti aapọn oxidative ni arun neurodegenerative. Curr Med Chem. Ọdun 2001;8:721�738.
10. Toshniwal PK, Zarling EJ. Ẹri fun alekun peroxidation ọra ni ọpọ sclerosis. Neurochem Res. Ọdun 1992;17:205�207.
11. Dhalla NS, Temsah RM, Netticadan T. Ipa ti aapọn oxidative ni awọn arun inu ọkan ati ẹjẹ. J Hypertens. Ọdun 2000;18:655�673.
12. Kasparova S, Brezova V, Valko M, Horecky J, Mlynarik V, et al. Iwadi ti aapọn oxidative ni awoṣe eku ti hypoperfusion ọpọlọ onibaje. Neurochem Int. Ọdun 2005;46:601�611.
13. Kerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Iṣelọpọ anion Superoxide ti pọ si ni awoṣe ti haipatensonu jiini: ipa ti endothelium. Haipatensonu. Ọdun 1999;33:1353�1358.
14. Kukreja RC, Hess ML. Eto ti o ni ominira ti atẹgun: lati awọn idogba nipasẹ awọn ibaraenisepo amuaradagba awọ ara si ipalara ti ẹjẹ inu ọkan ati aabo. Cardiovasc Res. Ọdun 1992;26:641�655.
15. Asami S, Manabe H, Miyake J, Tsurudome Y, Hirano T, et al. Siga siga nfa ilosoke ninu ibajẹ DNA oxidative, 8-hydroxydeoxyguanosine, ni aaye aarin ti ẹdọfóró eniyan. Carcinogenesis. Ọdun 1997;18:1763�1766.
16. Andreadis AA, Hazen SL, Comhair SA, Erzurum SC. Oxidative ati awọn iṣẹlẹ nitrosative ni ikọ-fèé. Free Radic Biol Med. Ọdun 2003;35:213�225.
17. Comhair SA, Ricci KS, Arroliga M, Lara AR, Dweik RA, et al. Ibamu ti aipe superoxide dismutase ti eto si idaduro sisan afẹfẹ ni ikọ-fèé. Am J Respi Crit Itọju Med. Ọdun 2005;172:306�313.
18. Comhair SA, Xu W, Ghosh S, Thunnissen FB, Almasan A, et al. Superoxide dismutase inactivation in pathophysiology of asthmatic way remodeling and reactivity. Emi J Pathol. Ọdun 2005;166:663�674.
19. Dut R, Dizdar EA, Birben E, Sackesen C, Soyer OU, Besler T, Kalayci O. Oxidative wahala ati awọn ipinnu rẹ ni awọn atẹgun atẹgun ti awọn ọmọde pẹlu ikọ-fèé. Ẹhun. Ọdun 2008;63:1605�1609.
20. Ercan H, Birben E, Dizdar EA, Keskin O, Karaaslan C, et al. Iṣoro oxidative ati jiini ati awọn ipinnu ajakale-arun ti ipalara oxidant ni ikọ-fèé ọmọde. J Ẹhun Clin Immunol. Ọdun 2006;118:1097�1104.
21. Fitzpatrick AM, Teague WG, Holguin F, Yeh M, Brown LA. Eto Iwadi Asthma ti o lagbara. homeostasis glutathione ti afẹfẹ ti yipada ninu awọn ọmọde ti o ni ikọ-fèé nla: ẹri fun aapọn oxidant. J Ẹhun Clin Immunol. Ọdun 2009;123:146�152.
22. Miller DM, Buettner GR, Aust SD. Awọn irin iyipada bi awọn ayase ti awọn aati “autooxidation”. Free Radic Biol Med. Ọdun 1990;8:95�108.
23. Dupuy C, Virion A, Ohayon R, Kaniewski J, D�me D, Pommier J. Mechanism of hydrogen peroxide formation catalyzed by NADPH oxidase in thyroid plasma membrane. J Biol Chem. 1991;266:3739�3743.
24. Granger DN. Ipa ti xanthine oxidase ati granulocytes ninu ipalara ischemiareperfusion. Emi J Physiol. 1988;255:H1269�H1275.
25. Fenton HJH. Oxidation ti tartaric acid ni iwaju irin. J Chem Soc. Ọdun 1984;65:899�910.
26. Haber F, Weiss JJ. Ibajẹ katalitiki ti hydrogen peroxide nipasẹ awọn iyọ irin. Proc R Soc Lond Ser A. 1934;147:332�351.
27. Liochev SI, Fridovich I. The Haber�Weiss cycled70 years nigbamii: yiyan view. Redox Rep. 2002;7:55�57.
28. Klebanoff SJ. Myeloperoxidase: ọrẹ ati ọta. J Leukoc Biol. Ọdun 2005;77:598�625.
29. Whiteman M, Jenner A, Halliwell B. Hypochlorous acid-induced ipilẹ awọn iyipada ni ti o ya sọtọ ọmọ malu thymus DNA. Chem Res Toxicol. Ọdun 1997;10:1240�1246.
30. Kulcharyk PA, Heinecke JW. Hypochlorous acid ti a ṣe nipasẹ eto myeloperoxidase ti awọn phagocytes eniyan nfa awọn ọna asopọ agbelebu covalent laarin DNA ati amuaradagba. Biokemistri. Ọdun 2001;40:3648�3656.
31. Brennan ML, Wu W, Fu X, Shen Z, Song W, et al. Itan ti awọn ariyanjiyan meji: asọye mejeeji ipa ti awọn peroxidases ni didasilẹ nitrotyrosine ni vivo nipa lilo eosinophil peroxidase ati awọn eku myeloperoxidasedeficient, ati iseda ti awọn ẹya nitrogen ifaseyin ti peroxidase. J Biol Chem. Ọdun 2002;277:17415�17427.
32. Denzler KL, Borchers MT, Crosby JR, Cieslewicz G, Hines EM, et al. Ilọkuro eosinophil ti o gbooro ati ifoyina ti peroxidase ti awọn ọlọjẹ ọna afẹfẹ ko waye ni awoṣe ovalbumin-ipenija eku ti iredodo ẹdọforo. J Immunol. Ọdun 2001;167:1672�1682.
33. van Dalen CJ, Winterbourn CC, Senthilmohan R, Kettle AJ. Nitrite bi sobusitireti ati inhibitor ti myeloperoxidase. Awọn ilolusi fun iyọkuro ati iṣelọpọ acid hypochlorous ni awọn aaye iredodo. J Biol Chem. Ọdun 2000;275:11638�11644.
34. Wood LG, Fitzgerald DA, Gibson PG, Cooper DM, Garg ML. Peroxidation ọra gẹgẹbi ipinnu nipasẹ pilasima isoprostanes jẹ ibatan si biba arun ni ikọ-fèé kekere. Lipids. Ọdun 2000;35:967�974.
35. Montuschi P, Corradi M, Ciabattoni G, Nightingale J, Kharitonov SA, Barnes PJ. Alekun 8-isoprostane, ami ami aapọn oxidative, ni condensate exhaled ti awọn alaisan ikọ-fèé. Am J Respi Crit Itọju Med. Ọdun 1999;160:216�220.
36. Ijo DF, Pryor WA. Kemistri-ofe ti ẹfin siga ati awọn itọsi toxicological rẹ. Ayika Health Irisi. Ọdun 1985;64:111�126.
37. Hiltermann JT, Lapperre TS, van Bree L, Steerenberg PA, Brahim JJ, et al. Awọn iredodo ti o fa ti Ozone ti a ṣe ayẹwo ni sputum ati omi lavage bronchial lati ikọ-fèé: ọpa tuntun ti ko ni ipalara ninu awọn ẹkọ ajakalẹ-arun lori idoti afẹfẹ ati ikọ-fèé. Free Radic Biol Med. 1999;27:1448�1454.
38. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Ipa ti ozone ti a fa simu lori afẹfẹ nitric oxide, iṣẹ ẹdọforo, ati fifa sputum ni awọn koko-ọrọ deede ati ikọ-fèé. Thorax. Ọdun 1999;54:1061�1069.
39. Cho AK, Sioutas C, Miguel AH, Kumagai Y, Schmitz DA, et al. Iṣẹ-ṣiṣe Redox ti awọn nkan ti o wa ni afẹfẹ ni awọn aaye oriṣiriṣi ni Los Angeles Basin. Ayika Res. Ọdun 2005;99:40�47.
40. Comhair SA, Thomassen MJ, Erzurum SC. Iyatọ iyatọ ti extracellular glutathione peroxidase ati nitric oxide synthase 2 ni awọn ọna atẹgun ti awọn eniyan ti o ni ilera ti o farahan si 100% O (2) tabi ẹfin siga. Am J Respir Cell Mol Biol. Ọdun 2000;23:350�354.
41. Matthay MA, Geiser T, Matalon S, Ischiropoulos H. Oxidant-mediated ẹdọfóró ipalara ninu awọn ńlá ti atẹgun ha dídùn. Crit Itọju Med. Ọdun 1999;27:2028�2030.
42. Biaglow JE, Mitchell JB, Waye K. Pataki ti peroxide ati superoxide ni idahun X-ray. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Ọdun 1992;22:665�669.
43. Chiu SM, Xue LY, Friedman LR, Oleinick NL. Ifamọ idawọle ion Ejò ti awọn aaye asomọ matrix iparun si itankalẹ ionizing. Biokemistri. Ọdun 1993;32:6214�6219.
44. Narayanan PK, Goodwin EH, Lehnert BE. Awọn patikulu Alpha bẹrẹ iṣelọpọ ti ibi ti awọn anions superoxide ati hydrogen peroxide ninu awọn sẹẹli eniyan. Akàn Res. Ọdun 1997;57:3963�3971.
45. Tuttle SW, Varnes ME, Mitchell JB, Biaglow JE. Ifamọ si kemikali oxidants ati Ìtọjú ni CHO cell laini aipe ni oxidative pentose ọmọ aṣayan iṣẹ-ṣiṣe. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Ọdun 1992;22:671�675.
46. Guo G, Yan-Sanders Y, Lyn-Cook BD, Wang T, Tamae D, et al. Manganese
iṣagbejade iṣeduro ti iṣeduro iṣeduro ti iṣeduro ẹyọkẹsẹ ni iyatọ
aṣamubadọgba ti şe. Mol Cell Biol. Ọdun 2003;23:2362�2378.
47. Azzam EI, de Toledo SM, Spitz DR, Little JB. Ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ
iyipada ifihan ifihan modulates ati micronucleus Ibiyi ni atẹle
awọn sẹẹli lati isokuso-oju-ewe kan ti rọ si fibroblasts deede eniyan. Agbejade Akàn.
2002; 62: 5436 5442.
48. Leach JK, Van Tuyle G, Lin PS, Schmidt-Ullrich R, Mikkelsen RB.
Ionizing iyasọtọ-induced, iran ti o gbẹkẹle mitochondria ti aṣeyọri
atẹgun / nitrogen. Akàn Res. Ọdun 2001;61:3894�3901.
49. Dent P, Yacoub A, Fisher PB, Hagan MP, Grant S. MAPK awọn ọna ni
awọn idahun Ìtọjú. Oncogene. Ọdun 2003;22:5885�5896.
50. Wei SJ, Botero A, Hirota K, Bradbury CM, Markovina S, et al. Thioredoxin
iṣipopada iparun ati ibaraenisepo pẹlu ifosiwewe redox-1 mu AP-1 ifosiwewe transcription ṣiṣẹ ni idahun si itankalẹ ionizing. Akàn Res. 2000;60:6688�6695.
51. Cadet J, Douki T, Gasparutto D, Ravanat JL. Ibajẹ Oxidative si DNA: dida, wiwọn ati awọn ẹya biokemika. Mutat Res. Ọdun 2003;531:5�23.
52. Yokoya A, Cunniffe SM, ONeill P. Ipa ti hydration lori ifakalẹ ti awọn fifọ okun ati awọn ipalara ipilẹ ni awọn fiimu DNA plasmid nipasẹ gammaradiation. J Am Chem Soc. Ọdun 2002;124:8859�8866.
53. Janssen YM, Van Houten B, Borm PJ, Mossman BT. Awọn idahun sẹẹli ati àsopọ si ibajẹ oxidative. Lab idoko. Ọdun 1993;69:261�274.
54. Iwanaga M, Mori K, Iida T, Urata Y, Matsuo T, et al. Okunfa iparun kappa B ifakalẹ ti gamma glutamylcysteine synthetase nipasẹ itọsi ionizing ninu awọn sẹẹli glioblastoma eniyan T98G. Free Radic Biol Med. Ọdun 1998;24:1256�1268.
55. Stohs SJ, Bagchi D. Awọn ilana oxidative ni majele ti awọn ions irin. Free Radic Biol Med. Ọdun 1995;18:321�336.
56. Leonard SS, Harris GK, Shi X. Metal-induced oxidative stress and signal transduction. Free Radic Biol Med. Ọdun 2004;37:1921�1942.
57. Shi H, Shi X, Liu KJ. Ilana oxidative ti majele arsenic ati carcinogenesis. Mol Ẹjẹ Biochem. Ọdun 2004;255:67�78.
58. Pi J, Horiguchi S, Sun Y, Nikaido M, Shimojo N, Hayashi T. Ilana ti o pọju fun aiṣedeede ti iṣelọpọ nitric oxide ti o fa nipasẹ ifaraba ẹnu gigun si arsenate ni awọn ehoro. Free Radic Biol Med.2003;35:102�113.
59. Rin K, Kawaguchi K, Yamanaka K, Tezuka M, Oku N, Okada S. DNAstrand breaks induced induced by dimethylarsinic acid, a metabolite of inorganic arsenics, ti wa ni agbara mu dara nipasẹ superoxide anion radicals. Biol Pharm Bull. Ọdun 1995;18:45�58.
60. Waalkes MP, Liu J, Ward JM, Diwan LA. Awọn ọna ṣiṣe ti o wa labẹ carcinogenesis arsenic: ifamọ ti awọn eku ti o farahan si arsenic ti ara ẹni lakoko iloyun. Toxicology. Ọdun 2004;198:31�38.
61. Schiller CM, Fowler BA, Woods JS. Awọn ipa ti arsenic lori imuṣiṣẹ dehydrogenase pyruvate. Ayika Health Irisi. Ọdun 1977;19:205�207.
62. Monterio HP, Bechara EJH, Abdalla DSP. Ilowosi awọn ipilẹṣẹ ọfẹ ni awọn porphyria ti iṣan ati majele asiwaju. Mol Ẹjẹ Biochem. Ọdun 1991;103:73�83.
63. Tripathi RM, Raghunath R, Mahapatra S. Asiwaju ẹjẹ ati ipa rẹ lori Cd, Cu, Zn, Fe ati awọn ipele hemoglobin ti awọn ọmọde. Sci Total Ayika. Ọdun 2001;277:161�168.
64. Nehru B, Dua R. Ipa ti selenium ti ijẹunjẹ lori neurotoxicity asiwaju. J Environ Pathol Toxicol Oncol. Ọdun 1997;16:47�50.
65. Reid TM, Feig DI, Loeb LA. Mutagenesis nipasẹ awọn ipilẹṣẹ atẹgun ti irin. Ayika Health Irisi. 1994;102(ipese 3):57�61.
66. Kinnula VL, Crapo JD. Superoxide dismutases ninu ẹdọfóró ati awọn arun ẹdọfóró eniyan. Am J Respi Crit Itọju Med. Ọdun 2003;167:1600�1619.
67. Kinnula VL. Iṣelọpọ ati ibajẹ ti awọn iṣelọpọ atẹgun lakoko awọn ipinlẹ iredodo ninu ẹdọfóró eniyan. Awọn Ifojusi Oògùn Curr Inflamm Allergy. Ọdun 2005;4:465�470.
68. Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ. Superoxide dismutase multigene family: lafiwe ti CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), ati awọn ẹya-ara EC-SOD (SOD3), itankalẹ, ati ikosile. Free Radic Biol Med. Ọdun 2002;33:337�349.
69. Kirkman HN, Rolfo M, Ferraris AM, Gaetani GF. Awọn ọna aabo ti catalase nipasẹ NADPH. Kinetics ati stoichiometry. J Biol Chem. 1999;274:13908�13914.
70. Floh� L. Glutathione peroxidase. Ipilẹ Life Sci. Ọdun 1988;49:663�668.
71. Arthur JR. Awọn glutathione peroxidases. Cell Mol Life Sci. Ọdun 2000;57:1825�1835.
72. Chu FF, Doroshow JH, Esworthy RS. Ikosile, ikarahun, ati pinpin tissu ti glutathione peroxidase ti o gbẹkẹle cellular selenium tuntun, GSHPx-GI. J Biol Chem. Ọdun 1993;268:2571�2576.
73. Comhair SA, Bhathena PR, Farver C, Thunnissen FB, Erzurum SC. Extracellular glutathione peroxidase induction ni awọn ẹdọforo ikọ-fèé: ẹri fun ilana redox ti ikosile ninu awọn sẹẹli epithelial atẹgun eniyan. FASEB J. 2001;15:70�78.
74. Gromer S, Urig S, Becker K. Eto thioredoxin lati imọ-jinlẹ si ile-iwosan. Med Res. 2004;24:40�89.
75. Kinnula VL, Lehtonen S, Kaarteenho-Wiik R, Lakari E, P��kk� P, et al. Awọn ikosile pato sẹẹli ti awọn peroxiredoxins ninu ẹdọfóró eniyan ati sarcoidosis ẹdọforo. Thorax. Ọdun 2002;57:157�164.
76. Dubuisson M, Vander Stricht D, Clippe A, Etienne F, Nauser T, et al. Eniyan peroxiredoxin 5 jẹ peroxynitrite reductase. FEBS Lett. Ọdun 2004;571:161�165.
77. Holmgren A. Iṣẹ Antioxidant ti thioredoxin ati awọn eto glutaredoxin. Antioxid Redox Signal. Ọdun 2000;2:811�820.
78. Dickinson DA, Forman HJ. Glutathione ni aabo ati ifihan agbara: awọn ẹkọ lati thiol kekere kan. Ann NY Acad Sci. Ọdun 2002;973:488�504.
79. Sies H. Glutathione ati ipa rẹ ninu awọn iṣẹ cellular. Free Radic Biol Med. 1999;27:916�921.
80. Ladner JE, Parsons JF, Rife CL, Gilliland GL, Armstrong RN. Awọn ipa ọna itiranya ti o jọra fun awọn gbigbe glutathione: igbekalẹ ati ẹrọ ti mitochondrial kilasi kappa henensiamu rGSTK1-1. Biokemistri. Ọdun 2004;43:52�61.
81. Robinson A, Huttley GA, Booth HS, ọkọ PG. Awoṣe ati awọn ijinlẹ bioinformatics ti eniyan kappa kilasi glutathione transferase ṣe asọtẹlẹ aramada aramada idile transferase kẹta pẹlu homology si prokaryotic 2-hydroxychromene-2-carboxylate isomerases. Biochem J. 2004;379:541�552.
82. Jakobsson PJ, Morgenstern R, Mancini J, Ford-Hutchinson A, Persson B. Awọn ẹya ara ẹrọ ti o wọpọ ti MAPEGda superfamily ti o tan kaakiri ti awọn ọlọjẹ ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn iṣẹ iyatọ pupọ ni eicosanoid ati iṣelọpọ glutathione. Amuaradagba Sci. Ọdun 1999;8:689�692.
83. Hayes JD, Pulford DJ. Idile glutathione S-transferase supergene: ilana ti GST ati ilowosi ti awọn isoenzymes si chemoprotection akàn ati resistance oogun. Crit Rev Biochem Mol Biol. Ọdun 1995;30:445�600.
84. Armstrong RN. Igbekale, ẹrọ katalitiki, ati itankalẹ ti awọn gbigbe gbigbe glutathione. Chem Res Toxicol. Ọdun 1997;10:2�18.
85. Hayes JD, McLellan LI. Glutathione ati awọn enzymu ti o gbẹkẹle glutathione ṣe aṣoju aabo ti iṣakoso ni iṣọkan lodi si aapọn oxidative. Free Radic Res. Ọdun 1999;31:273�300.
86. Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA. Igbekale, iṣẹ ati itankalẹ ti awọn gbigbe glutathione: awọn itọsi fun isọdi ti awọn ọmọ ẹgbẹ ti kii ṣe ẹran-ara ti idile superfamily henensiamu atijọ. Biochem J. 2001;360:1�16.
87. Cho SG, Lee YH, Park HS, Ryoo K, Kang KW, et al. Glutathione S-transferase Mu ṣe atunṣe awọn ifihan agbara ti a mu ṣiṣẹ nipa titẹkuro ifihan agbara apoptosis-ilana kinase 1. J Biol Chem. Ọdun 2001;276:12749�12755.
88. Dorion S, Lambert H, Landry J. Imuṣiṣẹ ti ipa ọna ifihan p38 nipasẹ gbigbona ooru jẹ ifasilẹ ti glutathione S-transferase Mu lati Ask1. J Biol Chem. 2002;277:30792�30797.
89. Adler V, Yin Z, Fuchs SY, Benezra M, Rosario L, et al. Ilana ti ifihan JNK nipasẹ GSTp. EMBO J. 1999;18:1321�1334.
90. Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB. Muu ṣiṣẹ enzymu antioxidant 1-CYS peroxiredoxin nilo glutathionylation ti o ni ilaja nipasẹ heterodimerization pẹlu pGST. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101:3780�3785.
91. Bunker VW. Awọn ipilẹṣẹ ọfẹ, awọn antioxidants ati ti ogbo. Med Lab Sci. Ọdun 1992;49:299�312.
92. Mezzetti A, Lapenna D, Romano F, Costantini F, Pierdomenico SD, et al. Aapọn oxidative eto eto ati ibatan rẹ pẹlu ọjọ-ori ati aisan. J Am Geriatr Soc. Ọdun 1996;44:823�827.
93. White E, Shannon JS, Patterson RE. Ibasepo laarin Vitamin ati
lilo afikun kalisiomu ati akàn ọfun. Akàn Epidemiol Biomarkers Prev. Ọdun 1997;6:769�774.
94. Masella R, Di Benedetto R, Vari R, Filesi C, Giovannini C. Awọn ilana aramada ti awọn agbo ogun ẹda ara ni awọn ọna ṣiṣe ti ibi-ara: ilowosi ti glutathione ati awọn enzymu ti o ni ibatan glutathione. J Nutr Biochem. Ọdun 2005;16:577�586.
95. Curello S, Ceconi C, Bigoli C, Ferrari R, Albertini A, Guarnieri C. Awọn iyipada ninu ipo glutathione ọkan ọkan lẹhin ischemia ati atunṣe. Iriri. Ọdun 1985;41:42�43.
96. El-Agamey A, Lowe GM, McGarvey DJ, Mortensen A, Phillip DM, Truscott TG. Kemistri radical Carotenoid ati awọn ohun-ini antioxidant/pro-oxidant. Arch Biochem Biophys. Ọdun 2004;430:37�48.
97. Rice-Evans CA, Sampson J, Bramley PM, Holloway DE. Kini idi ti a nireti awọn carotenoids lati jẹ awọn antioxidants ni vivo? Free Radic Res. Ọdun 1997;26:381�398.
98. Niles RM. Awọn ipa ọna ifihan ni retinoid chemoprevention ati itọju ti akàn. Mutat Res. Ọdun 2004;555:81�96.
99. Donato LJ, Noy N. Idagbasoke idagbasoke carcinoma mammary nipasẹ retinoic acid: awọn jiini proapoptotic jẹ awọn ibi-afẹde fun olugba retinoic acid ati cellular retinoic acid-binding protein II ifihan agbara. Akàn Res. Ọdun 2005;65:8193�8199.
100. Niizuma H, Nakamura Y, Ozaki T, Nakanishi H, Ohira M, et al. Bcl-2 jẹ olutọsọna bọtini kan fun iku sẹẹli apoptotic ti o fa retinoic acid ni neuroblastoma. Oncogene. Ọdun 2006;25:5046�5055.
101. Dalton TP, Shertzer HG, Puga A. Ilana ti ikosile pupọ nipasẹ atẹgun ifaseyin. Ann Rev Pharmacol Toxicol. Ọdun 1999;39:67�101.
102. Scandalios JG. Awọn idahun genomic si aapọn oxidative. Ninu: Meyers RA, ed. Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine. Vol 5. 2nd ed. Weinheim, Jẹ́mánì: Wiley-VCH; Ọdun 2004: 489�512.
103. Ghosh R, Mitchell DL. Ipa ti ibajẹ DNA oxidative ni awọn eroja olupolowo lori abuda ifosiwewe transcription. Awọn acids Nucleic Res. 1999;27:3213�3218.
104. Marietta C, Gulam H, Brooks PJ. Ẹyọ kan ṣoṣo 8, 50-cyclo-20-deoxyadenosine ninu apoti TATA kan ṣe idiwọ isọpọ ti amuaradagba abuda TATA ati pe o dinku transcription ni vivo. DNA Tunṣe (Amst). Ọdun 2002;1:967�975.
105. Jackson AL, Chen R, Loeb LA. Ikuwe ti aifọwọyi microsatellite
nipasẹ oxidative DNA bibajẹ. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95:12468�12473.
106. Caldecott KW. Awọn ibaraenisepo amuaradagba-amuaradagba lakoko atunṣe fifọ-okun kan-okun DNA mammalian. Biochem Soc Trans. Ọdun 2003;31:247�251.
107. Cooke MS, Evans MD, Dizdaroglu M, Lunec J. Oxidative DNA bibajẹ: awọn ilana, iyipada, ati arun. FASEB J. 2003;17:1195�1214.
108. Jones PL, Wolffe AP. Awọn ibatan laarin agbari chromatin ati DNA methylation ni ṣiṣe ipinnu ikosile pupọ. Semin akàn Biol. 1999;9:339�347.
109. Girotti AW. Awọn ọna ṣiṣe ti peroxidation ọra. J Free Radic Biol Med. Ọdun 1985;1:87�95.
110. Siu GM, Draper HH. Metabolism ti malonaldehyde ni vivo ati in vitro. Lipids. Ọdun 1982;17:349�355.
111. Esterbauer H, Koller E, Slee RG, Koster JF. Ilowosi ti o ṣeeṣe ti ọja ọra-peroxidation 4-hydroxynonenal ni dida awọn chromolipids Fuluorisenti. Biochem J. 1986;239:405�409.
112. Hagihara M, Nishigaki I, Maseki M, Yagi K. Awọn iyipada ti o da lori ọjọ ori ni awọn ipele peroxide lipid ninu awọn ida-ọra lipoprotein ti omi ara eniyan. J Gerontol. Ọdun 1984;39:269�272.
113. Keller JN, Mark RJ, Bruce AJ, Blanc E, Rothstein JD, et al. 4- Hydroxynonenal, ọja aldehydic ti peroxidation lipid lipid, ṣe idiwọ gbigbe glutamate ati iṣẹ mitochondrial ni awọn synaptosomes. Imọ-ara Neuros. Ọdun 1997;806:85�96.
114. Uchida K, Shiraishi M, Naito Y, Torii Y, Nakamura Y, Osawa T. Imuṣiṣẹ awọn ipa ọna aapọn nipasẹ opin ọja ti peroxidation lipid. 4-hydroxy-2-nonenal jẹ oludasilẹ ti o pọju ti iṣelọpọ peroxide intracellular. J Biol Chem. 1999;274:2234�2242.
115. Suc I, Meilhac O, Lajoie-Mazenc I, Vandaele J, Jurgens G, Salvayre R, Negre-Salvayre A. Imuṣiṣẹ ti EGF olugba nipasẹ LDL oxidized. FASEB J. 1998;12:665�671.
116. Tsukagoshi H, Kawata T, Shimizu Y, Ishizuka T, Dobashi K, Mori M. 4-Hydroxy-2-nonenal nmu iṣelọpọ fibronectin ṣiṣẹ nipasẹ IMR-90 awọn fibroblasts ẹdọfóró eniyan ni apakan nipasẹ imuṣiṣẹ ti iṣan-ara ti o ni ilọsiwaju ti epidermal ti o ni asopọ ti o ni asopọ pẹlu ifihan agbara extracellular - ilana kinase p44/42 ipa ọna. Toxicol Appl Pharmacol. Ọdun 2002;184:127�135.
117. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri N, Corradi M, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled 8-isoprostane bi ohun in vivo biomarker ti aapọn oxidative ẹdọfóró ni awọn alaisan pẹlu COPD ati awọn olumu taba ni ilera. Am J Respi Crit Itọju Med. Ọdun 2000;162:1175�1177.
118. Morrison D, Rahman I, Lannan S, MacNee W. Epithelial permeability, igbona, ati aapọn oxidant ni awọn aaye afẹfẹ ti awọn ti nmu taba. Am J Respi Crit Itọju Med. 1999;159:473�479.
119. Nowak D, Kasielski M, Antczak A, Pietras T, Bialasiewicz P. Alekun akoonu ti thiobarbituric acid-reactive oludoti ati hydrogen peroxide ninu awọn ti pari ìmí condensate ti awọn alaisan pẹlu idurosinsin onibaje obstructive ẹdọforo arun: ko si significant ipa ti siga siga. Respira Med. 1999;93:389�396.
120. Kelly FJ, Mudway WA. Amuaradagba ifoyina ni wiwo afẹfẹ-ẹdọfóró. Amino Acids. Ọdun 2003;25:375�396.
121. Dean RT, Roberts CR, Jessup W. Fragmentation of extracellular and intracellular polypeptides by free radicals. Pirogi Clin Biol Res. Ọdun 1985;180:341�350.
122. Keck RG. Lilo t-butyl hydroperoxide bi iwadii fun methionine oxidation ninu awọn ọlọjẹ. furo Biochem. Ọdun 1996;236:56�62.
123. Davies kj. Ibajẹ amuaradagba ati ibajẹ nipasẹ awọn ipilẹṣẹ atẹgun. I. Awọn aaye gbogbogbo. J Biol Chem. 1987;262:9895�9901.
124. Stadtman ER. Imudidimu ti epo-catalyzed ti awọn ọlọjẹ: iṣesi biochemical ati awọn abajade ti ibi. Free Radic Biol Med.
1990; 9: 315 325.
125. Fucci L, Oliver CN, Coon MJ, Stadtman ER. Imuṣiṣẹ ti awọn ensaemusi ti iṣelọpọ ti bọtini nipasẹ awọn aati ifoyina iṣẹ-dapọ: ipa ti o ṣeeṣe ni iyipada amuaradagba ati ọjọ ogbó. Proc Natl Acad Sci US A. 1983;80:1521�1525.
126. Stadtman ER, Moskovitz J, Levine RL. Oxidation ti awọn iṣẹku methionine ti awọn ọlọjẹ: awọn abajade ti ibi. Antioxid Redox Signal. Ọdun 2003;5:577�582.
127. Stadtman ER, Levine RL. Ọfẹ ifoyina-alajaja ti awọn amino acids ọfẹ ati awọn iṣẹku amino acid ninu awọn ọlọjẹ. Amino Acids. Ọdun 2003;25:207�218.
128. Stadtman Eri. Amuaradagba ifoyina ni ti ogbo ati ọjọ ori-jẹmọ arun. Ann NY Acad Sci. Ọdun 2001;928:22�38.
129. Shacter E. Iwọn ati pataki ti ifoyina amuaradagba ni awọn ayẹwo ti ibi. Oògùn Metab Rev. 2000;32:307�326.
130. Poli G, Leonarduzzi G, Biasi F, Chiarpotto E. Oxidative stress and cell signaling. Curr Med Chem. Ọdun 2004;11:1163�1182.
131. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Iwa-ara-ara ti o pọju ti o pọju (VEGF) ati awọn olugba rẹ. FASEB J. 1999;13:9�22.
132. Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Sulciner DJ, Gutkind JS, et al. Ilana ti iran awọn eya ifaseyin-atẹgun ni fibroblasts nipasẹ Rac1. Biochem J. 1996;318:379�382.
133. Oorun T, Oberley LW. Redox ilana ti transcriptional activators. Free Radic Biol Med. Ọdun 1996;21:335�348.
134. Klatt P, Molina EP, De Lacoba MG, Padilla CA, Martinez-Galesteo E, Barcena JA, Lamas S. Redox ilana ti c-Jun DNA abuda nipasẹ iyipada S-glutathiolation. FASEB J. 1999;13:1481�1490.
135. Reynaert NL, Ckless K, Guala AS, Wouters EF, van der Vliet A, Janssen Heininger
YM. Ni wiwa ipo ti awọn ọlọjẹ S-glutathionylated ti o tẹle glutaredoxin-1 catalyzed cysteine derivatization. Biochim Biophys Acta. Ọdun 2006;1760:380�387.
136. Reynaert NL, Wouters EF, Janssen-Heininger YM. Iyipada ti glutaredoxin-1
ikosile ni a Asin awoṣe ti inira airway arun. Am J Respir Cell Mol Biol. Ọdun 2007;36:147�151.
137. Filomeni G, Rotilio G, Ciriolo MR. Ifihan sẹẹli ati eto glutathione redox. Biochem Pharmacol. Ọdun 2002;64:1057�1064.
138. Pande V, Ramos MJ. Idanimọ molikula ti 15-deoxydelta (12,14) prostaglandin J (2) nipasẹ iparun ifosiwewe-kappa B ati awọn ọlọjẹ cellular miiran. Bioorg Med Chem Lett. Ọdun 2005;15:4057�4063.
139. Perkins ND. Ṣiṣepọ awọn ọna-ifihan sẹẹli pẹlu iṣẹ NF-kappaB ati IKK. Nat Rev Mol Cell Biol. Ọdun 2007;8:49�62.
140. Gilmore TD. Ifihan si NF-kappaB: awọn oṣere, awọn ipa ọna, awọn iwoye. Oncogene. 2006;25:6680�6684.
141. Hirota K, Murata M, Sachi Y, Nakamura H, Takeuchi J, Mori K, Yodoi J. Awọn ipa ti o yatọ ti thioredoxin ni cytoplasm ati ni arin. Ilana-igbesẹ meji ti ilana redox ti ifosiwewe transcription NF-kappaB. J Biol Chem. 1999;274:27891�27897.
142. Ward PA. Ipa ti iranlowo, chemokines ati awọn cytokines ilana ni ipalara ẹdọfóró nla. Ann NY Acad Sci. Ọdun 1996;796:104�112.
143. Akira S, Kishimoto A. NF-IL6 ati NF-kB ni ilana ilana ẹda cytokine. Adv Immunol. Ọdun 1997;65:1�46.
144. Meyer M, Schreck R, Baeuerle PA. H2O2 ati awọn antioxidants ni awọn ipa idakeji lori imuṣiṣẹ ti NF-kappa B ati AP-1 ninu awọn sẹẹli ti o wa titi: AP-1 gẹgẹbi ifosiwewe idahun antioxidant-keji. EMBO J. 1993;12:2005�2015.
145. Abate C, Patel L, Rausher FJ, Curran T. Redox ilana ti fos ati jun DNA-abuda aṣayan iṣẹ-ṣiṣe ni fitiro. Imọ. Ọdun 1990;249:1157�1161.
146. Galter D, Mihm S, Droge W. Awọn ipa iyatọ ti glutathione disulphide lori awọn ifosiwewe transcription iparun kB ati amuaradagba activator-1. EUR J Biochem. Ọdun 1994;221:639�648.
147. Hirota K, Matsui M, Iwata S, Nishiyama A, Mori K, Yodoi J. AP-1 iṣẹ-ṣiṣe transcriptional ti wa ni ilana nipasẹ ajọṣepọ taara laarin thioredoxin ati Ref-1. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94: 3633�3638.
Ọpa Iṣẹ iṣe ti IFM wa ni nẹtiwọọki itọkasi ti o tobi julọ ni Oogun Iṣẹ iṣe, ti a ṣẹda lati ṣe iranlọwọ fun awọn alaisan lati wa awọn oṣiṣẹ Oogun Iṣẹ iṣe nibikibi ni agbaye. IFM Awọn oṣiṣẹ ti o ni ifọwọsi ni atokọ ni akọkọ ninu awọn abajade wiwa, ti a fun ni ẹkọ gbooro wọn ni Oogun Iṣẹ iṣe
