Neuroinflammation Ati Aisan Inu Aisan

Ìbànújẹ́ Neuro:

áljẹbrà

Awọn laini pupọ ti ẹri ṣe atilẹyin ipa pathogenic ti neuroinflammation ni aisan psychiatric. Lakoko ti awọn aarun autoimmune ti eto eto jẹ awọn idi ti o ni akọsilẹ daradara ti awọn rudurudu neuropsychiatric, awọn encephalitides autoimmune synaptic pẹlu awọn ami aisan psychotic nigbagbogbo lọ labẹ idanimọ. Ni afiwe si ọna asopọ laarin awọn aami aisan psychiatric ati autoimmunity ni awọn aarun autoimmune, awọn aiṣedeede neuroimmunological waye ni awọn rudurudu ọpọlọ ti kilasika (fun apẹẹrẹ, irẹwẹsi nla, bipolar, schizophrenia, ati awọn rudurudu aibikita). Awọn iwadii sinu pathophysiology ti awọn ipo wọnyi ni aṣa tẹnumọ dysregulation ti glutamatergic ati awọn eto monoaminergic, ṣugbọn awọn ọna ṣiṣe ti o nfa awọn aiṣedeede neurotransmitter wọnyi duro lasan. A ṣe atunyẹwo ọna asopọ laarin autoimmunity ati awọn rudurudu neuropsychiatric, ati ẹda eniyan ati ẹri idanwo ti n ṣe atilẹyin ipa pathogenic ti neuroinflammation ni awọn rudurudu psychiatric kilasika ti a yan. Lílóye bi psychosocial, jiini, ajẹsara ati awọn eto neurotransmitter ṣe ibaraenisepo le ṣafihan awọn amọran pathogenic ati ṣe iranlọwọ ni ibi-afẹde idena tuntun ati awọn itọju ailera.

koko:

• Neuroinflammation,
• Psychoneuroimmunology,
• Astrocyte,
• Microglia,
• Cytokines,
• Wahala oxidative,
• Ibanujẹ,
• Àìdára-ẹni-lójú,
• Ẹjẹ bipolar, Schizophrenia

ifihan

Bi awọn aiṣedeede ti ibi ti n pọ si laarin awọn alaisan ti o ni awọn rudurudu ọpọlọ, iyatọ laarin iṣan-ara ati aisan ọpọlọ n lọ. Ni afikun si awọn aarun autoimmune ti eto eto ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn ifarahan ọpọlọ (fun apẹẹrẹ, lupus) [1], diẹ sii laipẹ, awọn alaisan ti o ni psychosis ti o ya sọtọ nla ni a damọ pẹlu synaptic autoimmune encephalitides (Table 1) [2-6]. Awọn alaisan wọnyi nigbagbogbo ni a ṣe ayẹwo ni aṣiṣe pẹlu awọn rudurudu arugbo ọpọlọ akọkọ, idaduro ibẹrẹ ti itọju ailera ti o munadoko (Table 1). Ni afikun, ẹri ti ndagba n ṣe atilẹyin ipa pathogenic ti awọn egboogi-euronal awọn ọlọjẹ ni awọn rudurudu neuropsychiatric [7].

Iyapa ti iṣan-ara ati awọn rudurudu ọpọlọ, atilẹyin nipasẹ ero inu Descartes bi ohun ti o yatọ si ontologically ati nipasẹ ẹda ti awọn aiṣedeede neuropathological, oogun ti o jẹ gaba lori ni �awọn 19th ati ki o tete 20 orundun [8]. Lati igbanna, ikojọpọ ti o pọ si ti awọn okunfa ti ẹda ti o tun ṣe, lati neurosyphilis, ibalokan ori, ọpọlọ, tumo, demyelination ati ọpọlọpọ awọn miiran fa awọn eka aami aisan ti o bori pẹlu awọn rudurudu ọpọlọ ti Ayebaye [9-11]. Laipẹ diẹ, neuroinflammatory ati awọn ajeji ajẹsara ti ni akọsilẹ ni awọn alaisan ti o ni awọn rudurudu ọpọlọ ti kilasika.

Awọn oluyipada ajẹsara agbeegbe le fa awọn aami aisan ọpọlọ ni awọn awoṣe ẹranko ati eniyan [12-19]. Awọn ẹranko ti o ni ilera itasi pẹlu pro-iredodo IL-1? ati alfa ifosiwewe negirosisi tumor (TNF-?) cytokines ṣe afihan ihuwasi aisan ni nkan ṣe pẹlu yiyọkuro awujọ [12]. Ninu eniyan, awọn abẹrẹ ti iwọn-kekere endotoxin mu maṣiṣẹ ventral striatum, agbegbe ti o ṣe pataki fun sisẹ ẹsan, ti n ṣejade anhedonia aami aiṣan ailera [14]. O fẹrẹ to 45% ti jedojedo C ti ko ni irẹwẹsi ati awọn alaisan alakan ti a tọju pẹlu IFN-? se agbekale awọn aami aiṣan ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn ipele IL-6 omi ara ti o pọ si [12,15,17,18].

Awọn ipo iṣoogun ti o ni nkan ṣe pẹlu iredodo onibaje ati awọn ajeji ajẹsara, pẹlu isanraju, diabetes, malignancies, rheumatoid arthritis, ati ọpọ sclerosis, jẹ awọn okunfa eewu fun ibanujẹ ati rudurudu bipolar [10,12,13,15,17,18]. Awọn rere�Ibaṣepọ laarin awọn ipo iṣoogun wọnyi ati aisan ọpọlọ ni imọran niwaju ilana iredodo ti o ni ibigbogbo ti o kan ọpọlọ laarin awọn ara miiran [10,19,20]. Iwadi ti o da lori olugbe 30 ọdun fihan pe nini kan arun autoimmune tabi ile-iwosan ṣaaju fun ikolu to ṣe pataki pọ si eewu idagbasoke schizophrenia nipasẹ 29% ati 60%, lẹsẹsẹ [16]. Siwaju sii, ọlọjẹ Herpes simplex, Toxoplasma gondii, cytomegalovirus, ati aarun ayọkẹlẹ lakoko oyun n pọ si eewu idagbasoke schizophrenia [16].

Agbeegbe cellular [21,22] (Table 2), ati awọn ajeji ajẹsara ajẹsara humoral [13,21-23] jẹ diẹ sii ni awọn alaisan ọpọlọ ti o ni ibatan si awọn iṣakoso ilera. Ninu ọkọ ofurufu mejeeji (n = 34 awọn alaisan ti o ni rudurudu aibanujẹ nla (MDD), n = 43 awọn iṣakoso ilera) ati awọn ẹkọ atunkọ (n = 36 MDD, n = 43 awọn iṣakoso ilera), ayẹwo omi ara kan ti o ni awọn onibajẹ omi ara mẹsan ti o yato si awọn koko-ọrọ MDD lati ilera. awọn iṣakoso pẹlu 91.7% ifamọ ati 81.3% pato; Awọn ami-ara biomarkers ti o ga pupọ fun awọn aami aiṣan neuropsychiatric ni awọn ohun elo ajẹsara alpha 1 antitrypsin, myeloperoxidase, ati TNF-tiotuka? olugba II [23].

A kọkọ ṣe atunyẹwo ajọṣepọ laarin autoimmunity ati awọn rudurudu neuropsychiatric, pẹlu: 1) lupus erythematosus systemic (SLE) gẹgẹbi apẹrẹ ti arun ajẹsara ara-ara-ara; 2) awọn encephalitides autoimmune ti o ni nkan ṣe pẹlu omi ara anti-synaptic ati glutamic acid decarboxylase (GAD) autoantibodies; ati 3) awọn rudurudu autoimmune neuropsychiatric paediatric ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn akoran streptococcal (PANDAS) ati ailagbara aibikita (OCD) ti o ni nkan ṣe pẹlu anti-basal ganglia/thalamic autoantibodies. Lẹhinna a jiroro lori ipa ti iredodo/aiṣedeede innate ni awọn rudurudu ọpọlọ ti kilasika, pẹlu MDD, rudurudu bipolar (BPD), schizophrenia, ati OCD.

Awọn rudurudu Neuropsychiatric Ni nkan ṣe pẹlu Aifọwọyi

Letoleto lupus Erythematosus

Laarin 25% si 75% ti awọn alaisan SLE ni eto aifọkanbalẹ aarin (CNS), pẹlu awọn aami aiṣan ọpọlọ n ṣẹlẹ laarin ọdun meji akọkọ ti arun ti bẹrẹ. Awọn aami aiṣan ọpọlọ le pẹlu aibalẹ, iṣesi ati awọn idamu ọpọlọ [97]. Aworan iwoyi oofa ọpọlọ (MRI) jẹ deede ni isunmọ 42% ti awọn ọran SLE neuropsychiatric [97]. Microangiopathy ati idilọwọ ọpọlọ ẹjẹ (BBB) ​​le jẹ ki wọn wọle si awọn ọlọjẹ ara-ara sinu ọpọlọ [97]. Awọn egboogi wọnyi pẹlu anti-ribosomal P (rere ni 90% ti awọn alaisan SLE psychotic) [1], sẹẹli anti-endothelial, anti-ganglioside, anti-dsDNA, anti-2A/2B ti awọn olugba N-methyl-D-aspartate ( NMDAR) ati egboogi-phospholipid awọn egboogi [97]. Awọn cytokines pro-iredodo - ni pataki IL-6 [97], S100B�[97], intra-cellular adhesion molecule 1 [97] ati matrix- metalloproteinase-9 [98] tun ga soke ni SLE. Awọn ifihan ti ọpọlọ ti SLE, Sjo?gren�s arun, Susacs syndrome, CNS vasculitis, CNS Whipple�s arun, ati arun Behc?et�s ni a ṣe atunyẹwo laipẹ [1].

Neuropsychiatric Autoimmune Encephalitides Ni nkan ṣe pẹlu Serum Anti-Synaptic & Glutamic Acid Decarboxylase

Awọn irandiran ti ara

Awọn encephalitides autoimmune jẹ ẹya nipasẹ ibẹrẹ nla ti awọn ijagba lobe igba diẹ, awọn ẹya ọpọlọ, ati aipe oye [2,3,99-108]. Ẹkọ aisan ara jẹ deede laja nipasẹ awọn autoantibodies ti o fojusi synaptic tabi intracellular autoantigens ni ajọṣepọ pẹlu pilasitik paraneo tabi orisun ti kii ṣe paraneoplastic [3]. Anti-synaptic autoantibodies fojusi awọn ipin NR1 ti NMDAR [100,108,109], awọn eka ikanni potasiomu foliteji-gated (VGKC) (Kv1 subunit, leucine-rich glioma inactivated (LGI1) ati contactin protein 2 (CASPR2)) [101,102,106] R, Awọn ipin GluR1 ti amino-2- hydroxy-3-methyl-l-5-isoxazolepropionic acid receptor (AMPAR) [4] ati awọn ipin B6,110,111 ti awọn olugba ?-aminobu-tyric acid B (GABABR) [1]. Anti-intracellular autoantibodies afojusun onconeuronal ati GAD-3,99,103 autoantigens [65].

Iredodo ti o ni nkan ṣe pẹlu anti-synaptic autoantibodies, ni pataki NMDAR-autoantibodies, jẹ igbagbogbo pupọ ju eyiti o ni nkan ṣe pẹlu GAD-autoantibodies tabi anti-neuronal autoantibodies ti o ni ibatan si awọn rudurudu ajẹsara ara-ara tabi awọn aarun paraneoplastic [2,107].

Botilẹjẹpe awọn aami aiṣan ti iṣan jade nikẹhin, awọn ifarahan ọpọlọ, ti o wa lati aibalẹ [2,3] si psychosis mimicking schizophrenia [2-6], le ṣaju tabi ṣaju awọn ẹya iṣan. Titi di meji-mẹta ti awọn alaisan ti o ni anti-NMDAR autoimmune encephalitis, wa lakoko si awọn iṣẹ ọpọlọ [5]. Anti-synaptic anti-synaptic-mediated autoimmune encephalitides gbọdọ ṣe akiyesi ni iyatọ ti psychosis nla [2-6]. Awọn ifarahan ọpọlọ le pẹlu MRI ọpọlọ deede ati itupalẹ omi cerebrospinal (CSF), laisi encephalopathy tabi ikọlu [2,3,5,6,107]. A ṣe ijabọ ọran kan ti awọn autoantibodies GAD seropositive ti o ni nkan ṣe pẹlu biopsy-fifihan neuroinflammation, laibikita ọpọlọ deede MRI ati awọn itupalẹ CSF, nibiti alaisan ti ṣafihan pẹlu psychosis ti o ya sọtọ ti a ṣe ayẹwo bi schizophrenia nipasẹ Atọjade ati Iwe-iṣiro Iṣiro ti Awọn Arun Ọpọlọ, Awọn agbekalẹ 4th Edition (DSM-IV) [2]. Siwaju sii, awọn encephalitides autoimmune seronegative tun le ṣafihan pẹlu awọn rudurudu neuropsychiatric olokiki, ṣiṣe iwadii aisan diẹ sii [107,112,113]. Awọn ẹya ọpọlọ ati ti iṣan ti o ni nkan ṣe pẹlu anti-synaptic ati GAD autoantibodies ti wa ni akopọ ninu Table 1 [1-6,99-108,114].

Serum anti-synaptic ati GAD autoantibodies le waye ni awọn alaisan ti o ni awọn rudurudu ọpọlọ mimọ [2,4,5,112,115-121]. Ninu ẹgbẹ ti ifojusọna ti awọn koko-ọrọ 29 ti o pade awọn ibeere DSM-IV fun schizophrenia, omi ara anti-NMDAR autoantibodies ni a rii ni awọn koko-ọrọ mẹta, ati anti-VGKC-complex autoantibodies ni a rii ni koko-ọrọ kan [5]. Lilo awọn ilana ifarabalẹ diẹ sii lati ṣawari awọn ajẹsara auto- immunoglobulin G (IgG) NR1 ni awọn alaisan 100 pẹlu schizophrenia to daju, ko si awọn ẹya ara-ara ti a damọ [122]. Sibẹsibẹ, iwadi yii ko ṣe ayẹwo awọn autoantibodies ti o fojusi apakan NR2 ti NMDAR. Awọn ijinlẹ miiran royin awọn aidọgba ti o pọ si ti igbega (?90th ogorun awọn ipele iṣakoso ti kii-psychiatric) awọn ipele antibody NR2 (ipin awọn aidọgba (OR) 2.78, 95% aarin igbẹkẹle (CI) 1.26 si 6.14, P = 0.012) laarin awọn ẹni-kọọkan pẹlu mania nla ( n = 43), ṣugbọn kii ṣe ni mania onibaje tabi schizophrenia [116].

PANDAS & Arun Aifọwọyi-Mimọ ti o ni nkan ṣe pẹlu Anti-Basal Ganglia/Thalamic Autoantibodies

OCD nigbagbogbo ṣe idiju awọn rudurudu ti iṣan ti o kan basal ganglia pẹlu Sydenham chorea, arun Huntington ati arun Parkinson. Anti-basal ganglia aporo jẹ ninu Sydenham chorea [123]. PANDAS jẹ ijuwe nipasẹ awọn imukuro nla ti awọn aami aisan OCD ati/tabi motor/phonic tics ni atẹle ẹgbẹ prodromal A-hemolytic streptococcal. Ẹkọ-ara-ara ni a ro pe o kan ifasilẹ-agbelebu laarin awọn egboogi-egbogi-streptococcal ati awọn ọlọjẹ basal ganglia [124]. Ikọja ile-iwosan laarin PANDAS ati OCD mimọ ni imọran ilana etiological ti o wọpọ [125].

Laarin ẹgbẹ laileto ti awọn alaisan OCD mimọ 21, 91.3% ni CSF anti-basal ganglia (P <0.05) ati anti-thalamic autoantibodies (P <0.005) ni 43 kDa [88], awọn aiṣedeede iṣẹ ṣiṣe ti o jọra ni cortico-striatal-thalamo -cortico circuitry ti OCD koko [84]. Iwadi miiran ti ṣe akọsilẹ pe 42% (n = 21) ti awọn ọmọ-ọwọ OCD ati awọn ọmọ ọdọ ni o ni omi ara anti-basal ganglia autoantibodies ni 40, 45, ati 60 kDa ni akawe si 2% si 10% ti awọn iṣakoso (P = 0.001) [7]. Anti-basal ganglia autoantibodies ni a rii ni sera ti 64% ti awọn koko-ọrọ PANDAS (n = 14), ni akawe si 9% nikan (n = 2) ti awọn iṣakoso streptococcal-positive/OCD-odi (P <0.001) [126]. Iwadi kan ko ri iyatọ laarin itankalẹ ti anti-basal ganglia autoantibodies ni OCD (5.4%, n = 4) dipo awọn iṣakoso MDD (0%) [127]; sibẹsibẹ, aropin kan ni lilo laileto ti kotesi eku ati ganglia basal bovine ati kotesi ti o le ti ni opin idanimọ awọn ọran seropositive.

Awọn autoantigens basal ganglia autoantigens jẹ aldolase C (40 kDa), neuronal-pato / ti kii-neuronal enolase (45 kDa doublet) ati pyruvate kinase M1 (60 kDa) - awọn ensaemusi glycolytic neuronal ti o ni ipa ninu neurotransmission, iṣelọpọ neuronal

Oju-iwe 3 ti 24 ati ifihan sẹẹli [128]. Awọn enzymu wọnyi ṣe afihan isomọ igbekalẹ idaran si awọn ọlọjẹ streptococcal [129]. Iwadi titun (96 OCD, 33 MDD, 17 schizophrenia schizophrenia) ṣe idanwo omi ara alaisan lodi si pyruvate kinase, aldolase C ati enolase, pataki; ipin ti o tobi ju ti awọn koko-ọrọ OCD jẹ ibatan-rere si awọn idari (19.8% (n = 19) dipo 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Sibẹsibẹ, ninu iwadi kanna ni ọkan ninu awọn koko-ọrọ OCD sero-positive 19 tun ni awọn tito anti-streptolysin O antibody ti o dara, ni iyanju pe ni mimọ OCD anti-streptolysin O antibody seronegativity ko yọkuro niwaju anti-basal ganglia autoantibodies. .

Ni OCD mimọ, sero-positivity fun anti-basal ganglia / thalamic antibodies ti wa ni nkan ṣe pẹlu awọn ipele ti o pọ si ti CSF glycine (P = 0.03) [88], ni iyanju pe awọn egboogi-ara wọnyi ṣe alabapin si hyperglutamatergia ti a ṣe akiyesi ni OCD [84,88,131]. Ilọsiwaju ti OCD ti o ni akoran pẹlu awọn itọju ajẹsara ṣe atilẹyin pathogenicity ti awọn autoantibodies wọnyi [132]. Iwadii NIH nla kan ti n ṣe ayẹwo ipa ti immunoglobulin inu iṣọn-ẹjẹ (IVIG) fun awọn ọmọde ti o ni ibẹrẹ OCD nla ati awọn egboogi-streptococcal ti nlọ lọwọ (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Sibẹsibẹ, wiwa ti awọn ipele glutamate CSF diẹ ti o ga julọ ni awọn alaisan OCD pẹlu odi CSF anti-basal ganglia / thalamic anti-body bi akawe si awọn ti o ni awọn ọlọjẹ CSF rere ni imọran pe awọn ilana ti kii ṣe ajẹsara le ṣe ipa ninu OCD [84]. Awọn ọna ṣiṣe miiran, pẹlu iredodo mediated cytokine (Table 2), tun jẹ arosọ.

Awọn rudurudu Psychiatric Ni nkan ṣe Pẹlu Irun Innate

Awọn rudurudu ti iredodo abidi/aiṣedeede waye ni diẹ ninu awọn alaisan ti o ni awọn rudurudu ọpọlọ ti kilasika. A jiroro nipa iredodo ti o ni ibatan CNS awọn ajeji pẹlu glial pathology, awọn ipele cytokines ti o ga, imuṣiṣẹ cyclo-oxygenase, dysregulation glutamate, awọn ipele S100B ti o pọ si, aapọn oxidative pọ si, ati ailagbara BBB ninu MDD, BPD, schizophrenia, ati OCD. A tun ṣapejuwe bii iredodo ti inu le jẹ asopọ mechanistically si monoaminergic ibile ati awọn ajeji glutamatergic ti a royin ninu awọn rudurudu wọnyi (Awọn eeya 1 ati 2). Ipa itọju ailera ti awọn aṣoju antiinflammatory ni awọn rudurudu ọpọlọ tun jẹ atunyẹwo.

Astroglial & Oligodendroglial Histopathology

Astroglia ati oligodendroglia jẹ pataki si nkankikan ijẹ- homeostasis, ihuwasi ati awọn iṣẹ oye ti o ga julọ [54-56,133-136]. Astroglia quiescent deede pese agbara ati atilẹyin trophic si awọn neurons, ṣe ilana neurotransmission synaptic (Nọmba 2), synaptogenesis, sisan ẹjẹ cerebral, ati ṣetọju iduroṣinṣin BBB [134,136,137]. Oligodendroglia ti ogbo pese agbara ati atilẹyin trophic si awọn neuronu ati ṣetọju iduroṣinṣin BBB, ati ṣe ilana atunṣe axonalati myelination ti awọn iwe ilana ọrọ funfun ti n pese isọdọkan laarin- ati intra-hemispheric [54-56]. Mejeeji astroglia ati oligodendroglia gbe awọn cytokines egboogi-iredodo ti o le ṣe ilana iredodo ipalara [52,55].

Ni MDD, ipadanu astroglial jẹ wiwa ti o ni ibamu lẹhin iku-ku ni awọn agbegbe ti o yẹ iṣẹ, pẹlu cortex cingulate iwaju, cortex prefrontal, amygdala, ati ọrọ funfun [35-38,42-46,55,138-147], pẹlu awọn imukuro diẹ [42,43] ,37,38]. Awọn ijinlẹ lẹhin-mortem ṣe afihan idinku amuaradagba glial fibrillary acidic (GFAP) - iwuwo astroglial rere nipataki ni kotesi prefrontal [36] ati amygdala [39]. Ayẹwo proteomic nla ti awọn cortices iwaju lati awọn alaisan ti o ni irẹwẹsi fihan awọn idinku nla ni awọn isoforms GFAP mẹta [75]. Botilẹjẹpe ninu iwadi kan ti o royin ko si pipadanu glial pataki, itupalẹ ẹgbẹ-ẹgbẹ ṣe afihan idinku nla (45%) ni iwuwo astroglial rere ti GFAP laarin awọn akọle ikẹkọ ti o kere ju ọdun 35 ti ọjọ-ori [148]. Iwadi morphometric bakanna ṣe afihan ko si awọn iyipada ninu iwuwo glial ni awọn opolo MDD ti o pẹ-aye [35]. A ṣe akiyesi pe isansa ti o han gbangba ti isonu astroglial laarin awọn alaisan MDD ti ogbo le ṣe afihan astrogliosis keji [42,50] ti o ni nkan ṣe pẹlu ọjọ-ori agbalagba [XNUMX] dipo odi otitọ.

Awọn ijinlẹ ẹranko ni ibamu pẹlu awọn iwadii eniyan ti n ṣafihan pipadanu astroglial ni MDD. Awọn eku Wistar-Kyoto � ti a mọ lati ṣe afihan awọn ihuwasi ti o dabi aibalẹ – ṣe afihan iwuwo astroglial ti o dinku ni awọn agbegbe kanna bi a ti ṣe akiyesi ninu eniyan [40]. Isakoso ti oluranlowo majele ti astroglial, L-alpha-aminoadipic acid, nfa aibalẹ-bii awọn aami aiṣan ninu awọn eku, ni iyanju pe pipadanu astroglial jẹ pathogenic ni MDD [41].

Awọn ijinlẹ lẹhin-iku ti awọn koko-ọrọ MDD ti ni akọsilẹ dinku iwuwo oligodendroglial ninu kotesi prefrontal ati amygdala [54-57,66], eyiti o le ni ibamu pẹlu ọpọlọ MRI idojukọ awọn ayipada ọrọ funfun lẹẹkọọkan ti a ṣe akiyesi ni diẹ ninu awọn alaisan MDD [57]. Sibẹsibẹ, awọn ohun ajeji microvascular le tun ṣe alabapin si awọn ayipada wọnyi [57].

Ni BPD, diẹ ninu awọn ijinlẹ ṣe afihan pipadanu glial pataki [138,143,149,150], lakoko ti awọn miiran ko ṣe [37,44-46]. Awọn awari aisedede wọnyi le waye lati aini iṣakoso fun: 1) itọju pẹlu awọn amuduro iṣesi, nitori atupalẹ post-hoc royin nipasẹ diẹ ninu awọn ijinlẹ fihan idinku nla ninu isonu glial nikan lẹhin iṣakoso fun itọju pẹlu lithium ati valproic acid [46]; 2) awọn fọọmu idile ti BPD, bi pipadanu glial ṣe pataki julọ laarin awọn alaisan BPD pẹlu itan-akọọlẹ idile ti o lagbara [143]; ati/tabi, 3) ipo pataki ti ibanujẹ dipo mania, bi isonu glial jẹ loorekoore ni MDD [35-38,42-46,55,138-147]. Boya astroglia tabi akọọlẹ oligodendroglia fun pupọ julọ ti pipadanu glial jẹ koyewa; lakoko ti itupalẹ proteomic ṣe afihan idinku nla ninu isoform GFAP astroglial kan [39], ọpọlọpọ awọn iwadii miiran lẹhin-iku ti a rii boya ko yipada [36,37] tabi dinku ikosile astroglial ti GFAP rere ni kotesi orbitrofrontal [47], tabi dinku iwuwo oligodendroglial [54] 56,58,59-XNUMX].

Ni schizophrenia, ipadanu astroglial jẹ wiwa aisedede [48,150]. Lakoko ti diẹ ninu awọn ijinlẹ ko ṣe afihan pipadanu astroglial pataki [42,50,51], ọpọlọpọ awọn miiran rii iwuwo astroglial dinku [37,38,43,44,48,49,151] ati awọn idinku nla ni awọn isoforms GFAP meji [39]. Awọn awari aisedede le ja si lati: 1) MDD comorbidity, eyiti o jẹ nkan ṣe pẹlu pipadanu glial nigbagbogbo; 2) iyatọ ọjọ ori, bi awọn alaisan agbalagba ti pọ si GFAP-positive astroglia [35,42,50]; 3) agbegbe [150] ati iyipada Layer cortical [48]; 4) itọju pẹlu awọn oogun antipsychotic, bi awọn iwadii idanwo fihan mejeeji dinku [152] ati alekun [153] astroglial-iwuwo ti o ni ibatan si itọju antipsychotic onibaje [70]; ati 5) ipo aisan (fun apẹẹrẹ, suicidal dipo ihuwasi ti kii ṣe suicidal) [154]. Awọn ẹkọ-ijinlẹ lẹhin-iku ṣe akọsilẹ pipadanu oligodendroglial [54,56,60-65,148,155,156], ni pataki ni kotesi iwaju, kotesi cingulate iwaju, ati hippocampus [148]. Ayẹwo Ultrastructural ti agbegbe prefrontal fihan awọn okun myelinated ti ko ṣe deede ni mejeeji grẹy ati ọrọ funfun; mejeeji ọjọ ori ati iye akoko aisan ni o ni ibatan daadaa pẹlu awọn ajeji ọrọ funfun [157].

Ni idakeji si awọn rudurudu neurodegenerative ti o ni nkan ṣe pẹlu isunmọ astroglial [136], awọn rudurudu ọpọlọ dipo ti o ni nkan ṣe pẹlu boya idinku tabi iwuwo astroglial ti ko yipada [138]. Aisi iwuwo glial ti o pọ si ni awọn rudurudu ọpọlọ ti ibẹrẹ-ibẹrẹ [44,138] le ṣe afihan oṣuwọn ti o lọra ti ilọsiwaju degenerative ninu awọn aarun ọpọlọ [138].

A fiweranṣẹ pe awọn iyipada degenerative ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn rudurudu ọpọlọ jẹ arekereke ati pe ko lagbara to lati ru awọn ifosiwewe transcription intracellular astroglial ti o daadaa ṣe ilana astrogliosis, pẹlu oluṣeto transducer ifihan agbara ti transcription 3 ati ifosiwewe iparun kappa B (NF-?B) [136].

Lakoko ti ọpọlọpọ awọn ijinlẹ lẹhin-oku dojukọ lori iyipada ti iwuwo glial ni MDD, BPD, ati schizophrenia, awọn miiran ṣe apejuwe iyipada ti mofoloji sẹẹli glial, pẹlu awọn awari idapọmọra. Ni MDD ati BPD, iwọn glial ti pọ si tabi ko yipada [55]. Iwadi kan rii iwọn glial ti o dinku ni BPD ati schizophrenia ṣugbọn kii ṣe ni MDD [43]. Iwadii lẹhin-iku ti awọn alaisan ti o ni irẹwẹsi ti o ṣe igbẹmi ara ẹni ri iwọn astroglial ti o pọ si ni ọrọ funfun cingulate iwaju ṣugbọn kii ṣe ninu kotesi [158]. Iwadi kan ninu awọn koko-ọrọ schizophrenic ti a rii ni pataki idinku iwọn astroglial ni Layer V ti kotesi iwaju iwaju dorsolateral, laibikita pe iwuwo astroglial jẹ ilọpo meji ti awọn idari ni ipele kanna [48]. Awọn abajade ti o dapọ le ṣe afihan awọn ikẹkọ iṣaaju ti awọn iyipada glial ni awọn aarun ọpọlọ ti ko ṣe pato astroglia dipo oligodendroglia [148].

Ipadanu Glial ni awọn aarun ọpọlọ le ṣe alabapin si neuroinflammation nipasẹ awọn ọna ṣiṣe pupọ, pẹlu awọn ipele cytokine ajeji (wo apakan Cytokine), iṣelọpọ glutamate dysregulated (wo apakan Glutamate), amuaradagba S100B ti o ga (wo apakan S100B), �ati iṣẹ BBB ti o yipada (wo Ẹjẹ apakan idena ọpọlọ), ti o mu ki oye ati ihuwasi ti bajẹ [44,45,54,133,159].

Microglial Histopathology

Microglia jẹ awọn sẹẹli ajẹsara olugbe ti CNS. Wọn pese eto iwo-kakiri ajesara ti nlọ lọwọ ati ṣe ilana pruning synapti idagbasoke idagbasoke [160,161]. Ipalara CNS ṣe iyipada microglia isinmi ramified sinu apẹrẹ elongated elongated ati awọn sẹẹli amoeboid phagocytic macrophage ti o pọ si ati jade lọ si aaye ti ipalara pẹlu awọn gradients chemotactic (eyini ni, imuṣiṣẹ micro-glial ati afikun (MAP)) [161]. Awọn sẹẹli microglial eniyan ṣe afihan awọn NMDAR ti o le ṣe agbedemeji MAP ti o yori si ipalara neuronal [162].

Ninu MDD, BPD ati schizophrenia, awọn abajade ti awọn iwadii lẹhin-iku ti n ṣewadii wiwa MAP jẹ adalu. Awọn ijinlẹ lẹhin-iku ṣe afihan MAP ti o ga ni ọkan ninu awọn koko-ọrọ MDD marun [67]. Ni diẹ ninu awọn alaisan ti o ni rudurudu BPD, alekun leukocyte antigen-DR-positive microglia ti n ṣafihan awọn ilana ti o nipọn ni a ṣe akọsilẹ ni kotesi iwaju [69]. Ni schizophrenia, lakoko ti diẹ ninu awọn ijinlẹ royin MAP ti o ga ni ibatan si awọn iṣakoso, awọn miiran ko fihan iyatọ laarin awọn ẹgbẹ [22,67,70]. Ninu iwadi lẹhin-iku ti n ṣe ayẹwo MAP ni MDD ati BPD; quinolinic acid-rere iwuwo sẹẹli microglial ti pọ si ni kotesi cingulate iwaju subgenual ati kotesi midcingulate iwaju ti MDD ati awọn alaisan BPD ti o ṣe igbẹmi ara ẹni ni ibatan si awọn iṣakoso [53]. Atupalẹ post-hoc ṣe afihan MAP ti o pọ si jẹ iyasọtọ si MDD nikan kii ṣe BPD, niwọn bi ajẹsara microglial rere ni awọn koko-ọrọ MDD tobi pupọ ju iyẹn lọ ninu ẹgbẹ-ẹgbẹ BPD ni mejeeji cingulate iwaju subgenual ati awọn cortices midcingulate, ati lati igba naa iwuwo microglia jẹ iru ni BPD mejeeji ati awọn ẹgbẹ iṣakoso [53]. Iwadi kan ti o ṣe afiwe gbogbo awọn rudurudu mẹta (MD mẹsan, BPD marun, schizophrenia mẹrinla, awọn iṣakoso ilera mẹwa) ṣe afihan ko si iyatọ nla ninu iwuwo microglial kọja awọn ẹgbẹ mẹrin [68].

Awọn abajade adalu wọnyi le jẹ ikawe si awọn ami ajẹsara ajẹsara microglial oniyipada ti a lo laarin awọn oriṣiriṣi awọn ẹkọ [70] ati / tabi ikuna lati ṣakoso fun idibajẹ arun [22,53,68]. Ni pataki, awọn iwadii lẹhin-oku mẹta ti MDD ati awọn koko-ọrọ schizophrenic ṣe akọsilẹ ibamu rere to lagbara laarin MAP ati suicidality ni iwaju cingulate cortex ati mediodorsal thalamus, ti o da lori iwadii aisan ọkan [22,53,68]. Nitorinaa, MAP le jẹ ipinlẹ dipo ami ami ihuwasi fun MDD ati schizophrenia.

Ni OCD, awọn awoṣe ẹranko daba pe ailagbara ati idinku ti awọn phenotypes microglial kan, gẹgẹbi awọn ti n ṣalaye Jiini Hoxb8, eyiti o ṣafikun ifosiwewe transcription homeobox, le fa ihuwasi ti OCD [71,72].

Awọn eku knockout Hoxb8 ṣe afihan ihuwasi olutọju-ara pupọ ati aibalẹ ni ajọṣepọ pẹlu iwuwo microglial ti o dinku [71,72]. Ihuwasi olutọju-ara ti o pọ julọ dabi awọn abuda ihuwasi ti OCD eniyan. Abẹrẹ Hoxb8 ni agbalagba Hoxb8 knockout eku yiyipada pipadanu microglial ati mu pada ihuwasi deede [71,72]. Awọn ipa ti awọn pato microglial phenotypes ni eda eniyan OCD jẹ koyewa.

Awọn data esiperimenta daba pe MAP ni awọn eewu pataki ati awọn aibikita neuroprotective (Aworan 2). Awọn microglia ipalara ko ṣe afihan pataki histocompatibility complex II (MHC-II) ati, nitorina, ko le ṣe bi awọn sẹẹli ti o nfihan antigen (APC) [163,164]; wọn ṣe igbelaruge awọn ipa imukuro [17,69,165] nipasẹ iṣelọpọ cytokine proinflammatory, ifihan agbara nitric oxide synthase [17,166], igbega glial ati BBB-pericyte / endothelial cyclooxygenase-2 (COX-2) ikosile [167], ti nfa astroglial S100 secretion (Bsee100 secretion) apakan), ati itusilẹ microglial glutamate [17,136,168,169]. Microglia ti o ni ipalara tun ṣe ikọkọ prostaglandin E-2 (PGE-2) ti o ṣe agbega iṣelọpọ cytokines proinflammatory, eyiti o mu ki awọn ipele PGE-2 pọ si ni ọna gbigbe-siwaju [29]. Siwaju sii, PGE-2 n mu ikosile COX-2 ṣiṣẹ, eyiti o ṣe agbedemeji iyipada ti arachidonic acid si PGE-2, ṣeto ọna gbigbe-siwaju siwaju sii [29].

Neuroprotective microglia nipasẹ itansan le: 1) ṣafihan MHC-II ni vivo ati in vitro [163,166] ati sise bi APC cognate (Figure 2) [163,164,166]; 2) dẹrọ iwosan ati idinwo ipalara neuronal nipasẹ igbega yomijade ti awọn cytokines antiinflammatory [17], ifosiwewe neurotrophic ti ọpọlọ [17], ati ifosiwewe idagbasoke insulin-bi-1 [166]; ati 3). Sibẹsibẹ, awọn ijinlẹ diẹ sii ni a nilo lati jẹrisi ipa idasi ti microglia neuroprotective si awọn rudurudu neuropsychiatric ninu eniyan.

 

Ni Vitro Awọn ẹkọ ẹranko daba pe ipin ti ipalara dipo microglia neuroprotective le ni ipa nipasẹ ipa apapọ ti awọn ilana ilana ilana iredodo [15,74,164,166]. Awọn ilana wọnyi pẹlu nọmba ti neuroprotective CD4 + CD25 + FOXP3 + T awọn sẹẹli ilana ((T regs) Nọmba 1) [15,74,164,166] ati awọn ipele cytokine ọpọlọ; kekere IFN-? awọn ipele le ṣe igbelaruge microglia neuroprotective (Aworan 2) [166], lakoko ti awọn ipele giga le ṣe igbelaruge phenotype ipalara [166].

Awọn ipa ti Cytokines

Awọn cytokines proinflammatory pẹlu IL-1?, IL-2, IL-6, TNF-? ati IFN-?. Wọn ti wa ni ipamọ nipataki nipasẹ micro-glia, Th1 lymphocytes ati M1 phenotype monocytes/macrophages (Figure 1) [15,170]. Wọn ṣe igbelaruge iredodo ipalara. Awọn cytokines antiinflammatory pẹlu IL-4, IL-5 ati IL-10. Wọn ti wa ni akọkọ ikoko nipasẹ astroglia,�Th2 lymphocytes, T regs ati M2 phenotype monocytes/macrophages [15,52,74]. Wọn le ṣe idinwo iredodo ipalara [15,74] nipa yiyipada iru-ara M1-pheno-proinflammatory sinu anfani antiinflammatory M2-phenotype [15], ati agbara nipasẹ igbega neuroprotective microglial phenotype [15,17,74,163,166]. Awọn ipa ti awọn cytokines proinflammatory / antiinflammatory ninu awọn ailera-iṣan-ẹjẹ ni atilẹyin nipasẹ ọpọlọpọ awọn ila ti ẹri (Nọmba 1, Table 2) [15,17,29,52,74].

Ni MDD, awọn oniwadi-onínọmbà ti o ṣẹṣẹ julọ (awọn ẹkọ 29, 822 MDD, 726 awọn iṣakoso ilera) ti omi ara proinflammatory cytokines timo pe tiotuka IL-2 olugba, IL-6 ati TNF-? awọn ipele ti pọ si ni MDD (awọn ami ami-ara) [91], lakoko, IL-1?, IL-2, IL-4, IL-8 ati IL-10, ko yatọ si iṣiro si awọn iṣakoso [91]. Ninu iwadi cytokine akọkọ ti o ṣe afiwe awọn ẹgbẹ-ẹgbẹ MDD (47 suicidal- MDD, 17 ti kii ṣe suicidal MDD, awọn iṣakoso ilera 16), mejeeji sera IL-6 ati TNF-? ga ni pataki, lakoko ti awọn ipele IL-2 dinku pupọ ni awọn koko-ọrọ MDD ti o ṣe igbẹmi ara ẹni ibatan si awọn ẹgbẹ mejeeji miiran [96]. Wiwa yii ṣe imọran pe IL-6 ati TNF-? tun jẹ awọn asami ipinle ti MDD [96]. Idinku ti omi ara IL-2 awọn ipele ti o ni nkan ṣe pẹlu ihuwasi suicidal nla le ṣe afihan isọdọkan pọ si si olugba ti o ni ilọsiwaju ninu ọpọlọ; ni afiwe si awọn oniwadi-onínọmbà ti a mẹnuba ti a ti sọ tẹlẹ ti n fihan olugba IL-2 tiotuka pọ si ni MDD [91]. Awọn ẹkọ-ẹkọ ti n ṣe iwadii pataki ile-iwosan ti awọn cytokines ni MDD fihan pe awọn ipele cytokine omi ara ni igbega lakoko awọn iṣẹlẹ irẹwẹsi nla [171,172] ati deede ni atẹle aṣeyọri, ṣugbọn ko kuna, itọju pẹlu awọn antidepressants [17] ati itọju ailera elekitiro-convulsive [29]; awọn awari wọnyi daba ipa ti o ṣeeṣe pathogenic fun awọn cytokines.

Ni BPD, awọn iyipada cytokine omi ara ni a ṣe akopọ ni atunyẹwo laipe; TNF-?, IL-6 ati IL-8 ni igbega lakoko manic ati awọn ipele irẹwẹsi, lakoko ti IL-2, IL-4 ati IL-6 ti ga soke lakoko mania [92]. Awọn ijinlẹ miiran fihan pe sera IL-1? ati awọn ipele olugba IL-1 ko yatọ si iṣiro si awọn iṣakoso ilera [92], botilẹjẹpe awọn ẹkọ ti ara ṣe akọsilẹ awọn ipele ti o pọ si ti IL-1? ati olugba IL-1 ni kotesi iwaju BPD [69].

Ni schizophrenia, awọn abajade lati awọn iwadii ti n ṣewadii awọn aiṣedeede cytokine jẹ ikọlura (Table 2). Lakoko ti diẹ ninu awọn ijinlẹ rii mejeeji dinku proinflammatory omi ara (IL-2, IFN-?) Ati omi ara ti o pọ si ati CSF antiinflammatory cytokines (IL-10) [52], awọn miiran rii pro- ati awọn cytokines antiinflammatory, pẹlu agbara iru proinflammatory [22,173,174]. ]. Onínọmbà meta-cytokine kan (awọn ẹkọ 62, 2,298 schizophrenia, 858 awọn iṣakoso ilera) fihan awọn ipele ti o pọ si ti antagonist IL-1R, sIL-2R ati IL-6 [174]. Sibẹsibẹ, iwadi yii ko ṣe akọọlẹ fun lilo awọn antipsychotics, eyiti a ro pe o mu iṣelọpọ cytokine proinflammatory sii [52]. Onínọmbà meta-cytokine aipẹ diẹ sii (awọn iwadii 40, schizophrenics 2,572,�Awọn iṣakoso 4,401) ti o ṣe iṣiro fun awọn antipsychotics, rii pe TNF-?, IFN-?, IL-12 ati sIL-2R nigbagbogbo ga soke ni schizophrenia onibaje laisi iṣẹ ṣiṣe ti arun (awọn ami ami ami), lakoko ti IL-1?, IL-6 ati iyipada ifosiwewe idagbasoke beta daadaa ni ibamu pẹlu iṣẹ ṣiṣe aisan (awọn ami ipinlẹ) [173]. Awọn aṣa sẹẹli ti awọn sẹẹli mononuclear ẹjẹ agbeegbe (PBMC) ti a gba lati ọdọ awọn alaisan schizophrenic ṣe awọn ipele giga ti IL-8 ati IL-1? lẹẹkọkan bakannaa lẹhin imudara nipasẹ LPS, ni iyanju ipa kan fun awọn monocytes/macrophages ti a mu ṣiṣẹ ninu awọn pathology schizophrenia [175].

Ni OCD, awọn abajade lati inu iwadi laileto ti sera ati CSF cytokines, ati awọn ẹkọ PBMC ti LPS ti o ni itara, ko ni ibamu [93-95,176-179]. Ibaṣepọ wa laarin OCD ati polymorphism iṣẹ-ṣiṣe ni agbegbe olupolowo ti TNF-? Jiini [34], botilẹjẹpe awọn ijinlẹ agbara-kekere ko jẹrisi ẹgbẹ yii [180]. Nitorina, awọn esi ti o dapọ lati awọn iwadi ti o ṣe akọsilẹ boya pọ tabi dinku TNF-? Awọn ipele cytokine [93,176-178] le ṣe afihan ifisi oniyipada wọn ti ipin ti awọn koko-ọrọ OCD pẹlu polymorphism pato yii ninu awọn ẹgbẹ wọn.

Idahun Idahun Cytokine Ni Ibanujẹ nla & Schizophrenia

Awọn phenotypes idahun Cytokine jẹ ipin bi boya proinflammatory Th1 (IL-2, IFN-?) Tabi antiinflammatory Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) ni ibamu si awọn iṣẹ ajẹsara ti wọn ṣe ilana. Lakoko ti awọn cytokines Th1 ṣe ilana ajesara-aladede sẹẹli ti a ṣe itọsọna lodi si awọn antigens inu-cellular, awọn cytokines Th2 ṣe ilana ajesara humoral ti a tọka si awọn antigens cellular extra-cellular [29,52]. Awọn cytokines Th1 jẹ iṣelọpọ nipasẹ Th1 lymphocytes ati awọn monocytes M1 lakoko ti awọn cytokines Th2 jẹ iṣelọpọ nipasẹ Th2 lymphocytes ati M2 monocytes [29,52]. Ninu ọpọlọ, microglia ni pataki julọ aṣiri awọn cytokines Th1, lakoko ti astroglia ṣe pataki ni ikọkọ awọn cytokines Th2 [29,52]. Ipin isọdọtun ti Th1: Th2 cytokines, lati isisiyi �Th1-Th2 seesaw,� ni ipa nipasẹ ipin ti microglia ti a mu ṣiṣẹ (ju Th1) si astroglia (th2 ti o kọja) ati ibaraenisepo laarin awọn sẹẹli T ti mu ṣiṣẹ ati awọn ipele glutamate CNS ti o pọju ti a pinnu lati ṣe ojurere idahun Th1 (Figure 2) [29,163,166].

Aiṣedeede seesaw Th1-Th2 le ni agba iṣelọpọ trypto-phan nipa yiyipada awọn enzymu rẹ [21,52] nitorinaa yiyi catabolism tryptophan si ọna kynurenine (KYN) ati catabolism KYN si ọna boya ninu awọn metabolites isalẹ-salẹ meji rẹ; microglia quinolinic acid ti o jẹ Th1 idahun-mediated tabi astroglial kynurenic acid (KYNA) (Nọmba 1) ti o jẹ Th2 idahun-ilaja [21,29,170].

Awọn enzymu ti iṣelọpọ ti tryptophan ti o kan nipasẹ Th1-Th2 seesaw pẹlu (Nọmba 1): indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) ti a fihan nipasẹ microglia ati astroglia, awọn enzymu aropin-oṣuwọn ti o ṣe agbedemeji iyipada ti tryptophan si KYN ati serotonin si 5- hydroxyndoleacetic acid[21,29]. Kynurenine 3-monooxygenase (KMO), ti a fihan nikan nipasẹ microglia, jẹ enzymu ti o ni opin-oṣuwọn ti o yi KYN pada si 3-hydroxykynurenine (3-OH-KYN), eyiti o jẹ metabolized siwaju sii si quinolinic acid [21,29]. Tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO), ti a fihan nipasẹ astroglia nikan, jẹ enzymu ti o ni opin oṣuwọn ti o yipada.tryptophan si KYN [21,29]. Kynurenine aminotransferase (KAT), ti a fihan ni akọkọ ni awọn ilana astroglial, jẹ enzymu ti o ni opin-oṣuwọn ti o ṣe iyipada iyipada ti KYN si KYNA [21,29].

Awọn cytokines Th1 mu IDO microglial ṣiṣẹ ati KMO, iyipada microglial KYN catabolism si quinolinic.acid (NMDAR agonist) kolaginni, nigba ti Th2 cytokines in-activates microglial IDO ati KMO, iyipada astroglial KYN catabolism si ọna TDO- ati KAT-mediated KYNA (NMDAR antagonist) kolaginni (Figure 1) [21,29].

Th1 ati Th2 predominant immunophenotypes ti ni imọran fun MDD ati schizophrenia, lẹsẹsẹ, da lori agbeegbe, dipo CNS, awọn ilana cytokines [52,173]. A gbagbọ pe awọn ilana cytokines agbeegbe jẹ awọn ami isamisi ti ko ni igbẹkẹle ti awọn ti o wa ninu CNS. Nitootọ, awọn ipele cytokine agbeegbe le ni ipa nipasẹ ọpọlọpọ awọn oniyipada CNS ti o wa ni afikun, eyiti a ko ni iṣakoso nigbagbogbo fun ọpọlọpọ awọn ẹkọ cytokines agbeegbe, pẹlu: 1) ọjọ ori, atọka ibi-ara, awọn oogun psychotropic, siga, aapọn ati awọn iyipada ti circadian; 2) ipa ti �iṣẹ-ṣiṣe arun / ipo lori iṣelọpọ ti iṣelọpọ cytokines ti a yan [95,173]; ati 3) awọn ipa ti awọn aṣoju psychotropic lori iṣelọpọ cytokines [52]. Awọn igbesi aye idaji kukuru ati iyipada iyara ti awọn cytokines omi ara [181] (fun apẹẹrẹ, awọn iṣẹju 18 fun TNF-? [182] dipo awọn iṣẹju 60 fun IL-10 [183]), le tun ṣe idinwo igbẹkẹle ti itumọ wọn awọn ipele ti a wọn lati awọn ayẹwo sera laileto.

Ni MDD, ifọkanbalẹ wa pe proinflammatory Th1 imunophenotype esi ti o ṣaju (Table 2) [17,29]. Awọn ipele giga ti quinolinic acid ni awọn opolo MDD post-mortem [53], daba wiwa ti idahun Th1 ti o ni ilọsiwaju (Nọmba 1) [21,29]. Acid quinolinic CNS ti o ga le ṣe igbelaruge influx calcium influx mediated apoptosis ti astroglia eniyan [184], eyiti o le sọ di mimọ.astroglia-ti ari Th2 esi [29], tipping Th1 dipo Th2 seesaw iwontunwonsi ni ojurere ti microglial Th1 esi. CNS hyposerotonergia [29] ṣe afikun atilẹyin siwaju si idahun Th1 ti o pọju, eyiti o han lati dinku iṣelọpọ serotonin CNS [185] ati lati mu ibajẹ rẹ pọ si (Nọmba 1) [21,29].

CNS hyperglutamatergia le tun ṣe alabapin si esi Th1 ti o pọju ninu ọpọlọ (Aworan 2). Iwadi in vitro kan ni imọran pe awọn T-lymphocytes ti o wa ni agbeegbe ti o ṣe afihan metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) [164], eyiti asopọ si glutamate ṣe idiwọ itusilẹ lymphocytic IL-6, nitorinaa dinku isọdọtun T-ifesisẹ sẹẹli [164]. Awọn lymphocytes T ti a ṣiṣẹ, ṣugbọn ti ko ni isinmi T lymphocytes, le kọja BBB [37].

Awọn data idanwo daba pe ibaraenisepo laarin awọn olugba sẹẹli T ti awọn lymphocytes T ti a mu ṣiṣẹ ati awọn sẹẹli ti n ṣafihan antijeni cognate le dinku mGluR5 ati fa awọn ikosile mGluR1 [164]. Ninu awọn awoṣe ẹranko, isopọmọ ti glutamate pupọ si awọn olugba lymphocytic mGluR1 ṣe igbega iṣelọpọ ti awọn cytokines Th1, pẹlu IFN-? [164].

A ṣe akiyesi pe ni diẹ ninu awọn alaisan MDD, ni afiwe si data esiperimenta [164], ifaramọ ti CNS glutamate ti o pọ si awọn olugba lymphocytic mGluR1 ti o fa le ṣe alabapin si esi Th1 ti o pọju, pẹlu IFN-? (Aworan 2). A speculate pe IFN-? ni iwọn kekere, iru si awọn ipa in vitro rẹ lori microglia [166], le fa ikosile microglial ti MHC-II ati EAAT2 [163,166], gbigba microglia lati ṣiṣẹ bi awọn sẹẹli fifihan antigen cognate ati lati pese iṣẹ atunṣe glutamate [163,164,166], nitorinaa yiyipada microglia ipalara sinu neuroprotective phenotype [163,166] ti o kopa ninu imukuro glutamate extracellular ti o pọ ju [163,164,166]. Nitorinaa, a tun ṣe idawọle pe esi Th1 ti o pọju ni awọn ẹgbẹ-ẹgbẹ ti awọn alaisan MDD jẹ idà oloju-meji, igbega iredodo ipalara ati ṣiṣe bi ilana ilana atako ti o ni anfani ti o le ṣe idinwo apọju glutamate-jẹmọ neuroexcitotoxicity (Nọmba 2).

Ni schizophrenia, lakoko ti diẹ ninu awọn ijinlẹ cytokine agbeegbe daba iṣaju ti antiinflammatory Th2 immunophenotype / idahun [52], awọn miiran kọ eyi [173,174]. Sibẹsibẹ, a gba pẹlu awọn onkọwe ti o pinnu pe idahun Th2 jẹ phenotype ti o ga julọ ni schizophrenia [52]. Ọpọlọ ti o ga, CSF, ati awọn ipele omi ara ti KYNA [21,52] daba isọdọtun ti micro-glial IDO ati KMO, eyiti o jẹ iṣẹ ti idahun Th2 ti o yipada astroglial KYN catabolism si ọna iṣelọpọ KYNA (Figure 1) [21,52]. Iṣẹ-ṣiṣe KMO ti o dinku ati ikosile KMO mRNA ni awọn ọpọlọ schizophrenic lẹhin-oku [73] ni ibamu pẹlu esi Th2 ti o pọju (Aworan 1). Ilọsiwaju ti ajẹsara ajẹsara ti Th2-mediated humoral ni awọn ẹgbẹ-ẹgbẹ ti awọn alaisan schizophrenia bi a ti jẹri nipasẹ awọn nọmba sẹẹli B ti o pọ si [21,76], pọ si.iṣelọpọ ti autoantibodies pẹlu awọn aporo-arun antiviral [76] ati alekun immunoglobulin E [52] ṣe afikun atilẹyin siwaju si idawọle idasi Th2.

Neuroinflammation & CNS Glutamate Dysregulation

Glutamate ṣe agbedemeji imọ ati ihuwasi [186]. Awọn ipele glutamate Synaptic jẹ ofin nipasẹ glial ti o gbẹkẹle iṣuu soda ati neuronal EAATs, eyun, eto XAG ti o ni iduro fun glutamate reuptake/ itusilẹ aspartate [137,164] ati iṣuu soda-ominira astroglial glutamate/cystine antiporter system (Xc-) ṣe iduro fun itusilẹ glutamate/cystine reuptake [164]. Astroglial EAAT1 ati EAAT2 pese diẹ sii ju 90% ti glutamate tun-igbega [79].

Neuroinflammation le paarọ iṣelọpọ glutamate ati iṣẹ ti awọn olutọpa rẹ [15,29,187,188], ti n ṣe agbejade imọ, ihuwasi, ati awọn ailagbara psychiatric [15,21,29,79,186,188,189]. Awọn aiṣedeede ti iṣẹ EAATs / ikosile ati iṣelọpọ glutamate ni MDD, BPD, schizophrenia, ati OCD ni akopọ ni Tabili 2.

Ni MDD, ẹri wa fun hyperglutamatergia cortical (Table 2). Awọn ipele glutamate Cortical ni ibamu ni daadaa pẹlu biba awọn aami aiṣan aibalẹ, ati ọna ọsẹ marun ti awọn antidepressants dinku awọn ifọkansi glutamate omi ara [85,86]. Iwọn kan ti ketamine, antagonist NMDAR ti o lagbara, le yiyipada MDD refractory fun ọsẹ kan [17,21,29,85]. Awọn ipele glutamate CNS ti o pọju le fa ipalara ti iṣan-ara neurotoxicity [163,164,188], pẹlu idahun Th1 proinflammatory (Nọmba 2) [164].

Awọn ẹri in vitro ti o ni opin ni imọran pe iredodo / awọn cytokines proinflammatory le ṣe alekun awọn ipele CNS glutamate [188] ni ọna gbigbe-siwaju nipasẹ ọpọlọpọ awọn ilana ti o pọju: 1) awọn cytokines proinflammatory le ṣe idiwọ [15,17,168] ​​ati yiyipada [45,137] astroglial EAAT-mediated glutamate iṣẹ atunṣe; 2) awọn cytokines proinflammatory le ṣe alekun iṣelọpọ quinolinic acid microglial [53], eyiti a ti fihan ni idanwo lati ṣe igbega itusilẹ glutamate synaptosomal [15,17,29,190]; 3) pọ COX-2 / PGE-2 ati TNF-? awọn ipele le fa idawọle kalisiomu [137], eyiti, ti o da lori data in vitro, le ṣe alekun glutamate astroglial ati itusilẹ D-serine [191]; ati 4) microglia ti mu ṣiṣẹ le ṣafihan awọn ọna ṣiṣe antiporter Xc ti o pọju ti o ṣe agbejade itusilẹ glutamate [164,192].

Ni schizophrenia, prefrontal cortical hypoglutamatergia [87,90,193,194] (Table 2) ati dinku iṣẹ NMDAR ni a rii [5]. Aipe H1 oofa resonance spectroscopy (MRS) meta-onínọmbà (awọn ẹkọ 28, schizophrenia 647, iṣakoso 608) jẹrisi idinku glutamate ati awọn ipele glutamine ti o pọ si ni kotesi iwaju aarin [90]. Ipa idasi ti iredodo si hypoglutamatergia ko jẹri. Iṣọkan KYNA ti o ga ni awọn ọpọlọ schizophrenia [21,52], ni deede iṣẹ ti idahun Th2 (Ọpọlọpọ 1), le ṣe idiwọ ipin NR1 ti NMDAR ati alpha 7 nicotinic�olugba acetylcholine (?7nAchR) [195], ti o yori si idinku iṣẹ NMDAR ati idinku ?7nAchR-mediated glutamate release [195].

Ni BPD ati OCD, data daba CNS cortical hyper-glutamatergia ninu awọn rudurudu mejeeji (Table 2) [78,84,88,131]. Ilowosi ti iredodo (BPD ati OCD) ati awọn autoantibodies (OCD) [7,77,84,88,130] si awọn ipele glutamate CNS ti o pọ si nilo iwadi siwaju sii.

Ipa Of S100B

S100B jẹ amuaradagba ti o ni asopọ kalisiomu 10 kDa ti a ṣe nipasẹ astroglia, oligodendroglia, ati awọn sẹẹli ependymal plexus choroid [196]. O ṣe agbedemeji awọn ipa rẹ lori awọn neuronu agbegbe ati glia nipasẹ olugba fun ọja ipari glycation ilọsiwaju [196]. Nanomolar extracellular S100B awọn ipele pese anfani ti neurotrophic ipa, idinwo wahala-jẹmọ ipalara neuronal, dojuti microglial TNF-? itusilẹ, ati ki o pọ si astroglial glutamate reuptake [196]. Awọn ifọkansi Micromolar S100B, ti iṣelọpọ nipasẹ astroglia ti a mu ṣiṣẹ ati awọn lymphocytes [196,197], ni awọn ipa ipalara ti o yipada nipasẹ olugba fun ọja ipari glycation ilọsiwaju ti o pẹlu apoptosis neuronal, iṣelọpọ ti COX-2/PGE-2, IL-1? ati inducible nitric oxide eya, ati upregulation ti monocytic / microglial TNF-? ikoko [21,196,198].

Omi ara ati, ni pataki, CSF ati ọpọlọ S100B awọn ipele jẹ awọn afihan ti glial (julọ astroglial) imuṣiṣẹ [199]. Ni MDD ati psychosis, omi ara S100B awọn ipele daadaa ni ibamu pẹlu biba ti suicidality, ominira ti ayẹwo aisanasinwin [200]. Iwadii lẹhin-iku ti S100B fihan awọn ipele idinku ninu kotesi iwaju iwaju ti dorso-lateral ti MDD ati BPD, ati awọn ipele ti o pọ si ni kotesi parietal ti BPD [196].

Meta-onínọmbà (193 rudurudu iṣesi, 132 awọn iṣakoso ilera) jẹrisi omi ara ti o ga ati awọn ipele CSF S100B ni awọn rudurudu iṣesi, paapaa lakoko awọn iṣẹlẹ irẹwẹsi nla ati mania [201].

Ni schizophrenia, ọpọlọ, CSF ati omi ara S100B ipele ti wa ni igbega [199,202]. Meta-onínọmbà (awọn ẹkọ 12, 380 schizophrenia, 358 awọn iṣakoso ilera) timo awọn ipele S100B omi ara ti o ga ni schizophrenia [203]. Ni awọn ọpọlọ lẹhin iku ti awọn koko-ọrọ schizophrenia, S100B-immunoreactive astroglia wa ni awọn agbegbe ti o wa ninu schizophrenia, pẹlu cortex cingulate iwaju, kotesi prefrontal dorsolateral, cortex orbitofrontal ati hippocampi [154]. Awọn ipele S100B ti o ga ni ibamu pẹlu paranoid [154] ati psychosis negativistic [204], ailagbara oye, esi itọju ailera ti ko dara ati iye akoko aisan [202]. Awọn polymorphisms jiini ni S100B [32] ati olugba fun awọn jiini ipari-ọja glycation to ti ni ilọsiwaju ninu awọn ẹgbẹ schizophrenia (Table 2) [32,33,205] daba pe awọn ohun ajeji wọnyi ṣee ṣe akọkọ/ pathogenic dipo awọn ami-atẹle/biomarkers. Nitootọ, idinku ninu omi ara S100B awọn ipele ti o tẹle itọju pẹlu awọn antidepressants [201] ati antipsychotics [196] ni imọran.diẹ ninu awọn ibaramu ile-iwosan ti S100B si pathophysiology ti awọn rudurudu psychiatric.

Neuroinflammation & Alekun Wahala Oxidative

Wahala Oxidative jẹ ipo ninu eyiti apọju ti awọn oxidants ṣe ibajẹ tabi ṣe atunṣe awọn macromolecule ti ibi gẹgẹbi awọn lipids, awọn ọlọjẹ ati DNA [206-209]. Abajade ti o pọ julọ lati iṣelọpọ oxidant ti o pọ si, imukuro oxidant ti o dinku, awọn aabo antioxidant aibuku, tabi diẹ ninu apapọ rẹ [206-209]. Ọpọlọ paapaa jẹ ipalara si aapọn oxidative nitori: 1) awọn iye ti o ga ti awọn acids fatty polyunsaturated peroxidizable; 2) akoonu ti o ga julọ ti awọn ohun alumọni itọpa ti o fa peroxidation lipid ati awọn ipilẹṣẹ atẹgun (fun apẹẹrẹ, irin, bàbà); 3) lilo atẹgun giga; ati 3) awọn ilana ipanilara ti o lopin [206,207].

Iṣoro oxidative ti o pọju le waye ni MDD [206], BPD [206,207], schizophrenia [207,209], ati OCD [206,208]. Awọn asami agbeegbe ti awọn idamu oxidative pẹlu awọn ọja peroxidation ti o pọ si (fun apẹẹrẹ, malondialdehyde ati 4-hydroxy-2-nonenal), alekun nitric oxide (NO) metabolites, dinku awọn antioxidants (fun apẹẹrẹ, glutathione) ati awọn ipele henensiamu antioxidant yipada [206,207].

Ni MDD, iṣelọpọ anion radical superoxide ti o pọ si ni ibamu pẹlu apoptosis neutrophil media ti o pọ si [206]. Awọn ipele omi ara ti awọn enzymu antioxidant (fun apẹẹrẹ, superoxide dismutase-1) ti ga soke lakoko awọn iṣẹlẹ irẹwẹsi nla ati deede lẹhin itọju awọn inhibitors reuptake serotonin (SSRIs) yiyan [206]. Eyi ni imọran pe ni MDD, awọn ipele henensiamu antioxidant omi ara jẹ ami ipinlẹ kan, eyiti o le ṣe afihan ẹrọ isanpada ti o koju awọn alekun nla ni aapọn oxidative. [206]. Ni schizophrenia nipasẹ itansan, CSF soluble superoxide dismutase-1 awọn ipele ti dinku pupọ ni awọn alaisan schizophrenic ibẹrẹ-ibẹrẹ ni ibatan si awọn alaisan schizophrenic onibaje ati awọn iṣakoso ilera. Eyi ni imọran pe idinku awọn ipele henensiamu antioxidant ọpọlọ le ṣe alabapin si ibajẹ oxidative ni schizophrenia nla [210], botilẹjẹpe awọn ijinlẹ nla nilo lati jẹrisi wiwa yii.

Ọpọlọpọ awọn esiperimenta afikun ati awọn ijinlẹ eniyan ṣe ayẹwo ni awọn alaye diẹ sii awọn ilana ti o wa labẹ pathophysiology ti aapọn oxidative ti o pọ si ni awọn rudurudu psychiatric [206-262]. Ninu awọn awoṣe ẹranko ti ibanujẹ, awọn ipele ọpọlọ ti glutathione ti dinku lakoko ti peroxidation lipid ati awọn ipele KO ti pọ si [206,262].

Awọn ijinlẹ lẹhin iku fihan awọn ipele ọpọlọ ti o dinku ti glutathione lapapọ ni MDD, BPD [206] ati awọn koko-ọrọ schizophrenic [206,207]. Fibroblasts ti o gbin lati awọn alaisan MDD ṣe afihan aapọn oxidative ti o pọ si ni ominira ti awọn ipele glutathione [262], jiyàn lodi si ipa akọkọ ti idinku glutathione gẹgẹbi ilana pataki ti aapọn oxidative ni ibanujẹ.

Imuṣiṣẹpọ Microglial le ṣe alekun aapọn oxidative nipasẹ iṣelọpọ rẹ ti awọn cytokines proinflammatory ati NO [206-209]. Awọn cytokines proinflammatory ati awọn ipele NO giga le ṣe igbelaruge idasile ẹda atẹgun ti o ni ifaseyin (ROS), eyiti o mu ki peroxidation lipid mu yara, ibajẹ awọn phospholipids awo awọ ati awọn olugba monoamine neurotransmitter ti awọ ara wọn ati idinku awọn antioxidants endogenous. Awọn ọja ROS ti o pọ si le mu imuṣiṣẹ microglial pọ si ati mu iṣelọpọ proinflammatory pọ si nipasẹ NF-?B [208] ti o ni itara, eyiti o jẹ ki ipalara oxidative duro [208], ṣiṣẹda agbara fun lupu esi rere pathological ni diẹ ninu awọn rudurudu psychiatric [206-209]. Botilẹjẹpe neuroinflammation le mu awọn ipele glutamate ọpọlọ pọ si [85,86], ipa ti hyperactivity glutamatergic gẹgẹbi idi ti aapọn oxidative ko ni idaniloju [207].

Aiṣiṣẹ mitochondrial le ṣe alabapin si aapọn oxidative ti o pọ si ni MDD, BPD ati schizophrenia [206]. Awọn ijinlẹ lẹhin iku ninu awọn rudurudu wọnyi ṣafihan awọn ajeji ni DNA mitochondrial, ni ibamu pẹlu itankalẹ giga ti awọn idamu ọpọlọ ni awọn rudurudu mitochondrial akọkọ [206]. Awọn ẹkọ ẹranko in vitro fihan pe awọn cytokines proinflammatory, gẹgẹbi TNF-?, le dinku iwuwo mitochondrial ati aiṣedeede iṣelọpọ oxidative mitochondrial [211,212], ti o mu ki iṣelọpọ ROS pọ si [206,213]. Awọn awari esiperimenta wọnyi le ṣe afihan awọn ọna asopọ mechanistic laarin neuroinflammation, ailagbara mitochondrial ati aapọn oxidative [206,213], ti o yẹ fun iwadii siwaju sii ti awọn ọna ipa ọna intersecting pathogenic ni awọn rudurudu ọpọlọ eniyan.

Ailagbara ti iṣan ara si ibajẹ oxidative yatọ laarin oriṣiriṣi awọn rudurudu ọpọlọ ti o da lori neuroanatomical, neurochemical ati awọn ipa ọna molikula ti o ni ipa ninu rudurudu kan pato [207]. Awọn ipa itọju le tun jẹ pataki, bi ẹri alakoko ṣe daba pe antipsychotics, SSRIs ati awọn amuduro iṣesi ni awọn ohun-ini antioxidant [206,207,262]. Ipa itọju ailera ti awọn antioxidants adjuvant (fun apẹẹrẹ, awọn vitamin C ati E) ninu rudurudu ọpọlọ si wa lati jẹri nipasẹ awọn idanwo ile-iwosan aileto ti o ga. N-acetylcysteine ​​​​ṣe afihan awọn abajade ti o ni ileri julọ titi di oni, pẹlu ọpọlọpọ awọn idanwo iṣakoso ibi-aye ti o ṣe afihan ipa rẹ ni MDD, BPD ati schizophrenia [207].

Ẹjẹ�Ọpọlọ Idalọwọduro Ọpọlọ

BBB naa ṣe aabo ipo ti o ni anfani ti ajẹsara ti ọpọlọ nipa didi iwọle ti awọn olulaja iredodo agbeegbe, pẹlu awọn cytokines ati awọn apo-ara ti o le ba neurotransmission jẹ [214,215]. Isọtẹlẹ ti didenukole BBB ati ipa rẹ ninu diẹ ninu awọn alaisan ọpọlọ [60,214,216,217] ni ibamu pẹlu itankalẹ ti o pọ si ti iṣọn-alọ ọkan ninu awọn arun ti o nii ṣe pẹlu ailagbara rẹ, pẹlu SLE [97], ikọlu [11],�warapa [218] ati awọn encephalitides autoimmune (Table 1). Alekun �CSF: ratio albumin ninu awọn alaisan ti o ni MDD ati schizophrenia ni imọran pe agbara BBB pọ si [214].

Ninu iwadi kan (awọn koko-ọrọ psychiatric 63, awọn iṣakoso 4,100), awọn aiṣedeede CSF ti o ṣe afihan ti BBB-bibajẹ ni a rii ni 41% ti awọn koko-ọrọ psychiatric (14 MDD ati BPD, 14 schizophrenia), pẹlu intrathecal synthesis of IgG, IgM, and/org IgA ìwọnba CSF pleocytosis (awọn sẹẹli 5 si 8 fun mm3) ati wiwa ti o to awọn ẹgbẹ oligoclonal IgG mẹrin [216]. Iwadii ultrastructural kan lẹhin-mortem ni schizophrenia ṣe afihan awọn ajeji BBB ultrasructural ni awọn cortices prefrontal ati wiwo, eyiti o pẹlu idinku vacuolar ti awọn sẹẹli endothelial, awọn ilana astroglial-end-foot-, ati nipon ati aiṣedeede ti lamina basal [60]. Sibẹsibẹ, ninu iwadi yii, awọn onkọwe ko sọ asọye lori ipa ti o pọju ti awọn iyipada postmortem si awọn awari wọn. Iwadi miiran ti n ṣe iwadii awọn transcriptomics ti awọn sẹẹli endothelial BBB ni awọn ọpọlọ schizophrenic ṣe idanimọ awọn iyatọ nla laarin awọn jiini ti o ni ipa iṣẹ ajẹsara, eyiti a ko rii ni awọn iṣakoso [217].

Aiṣiṣẹ aiṣedeede endothelial ti Oxidation le ṣe alabapin si Ẹkọ aisan ara ti aiṣiṣẹ BBB ni awọn rudurudu ọpọlọ. Ẹri aiṣe-taara lati awọn iwadii ile-iwosan ati idanwo ni ibanujẹ [219] ati, si iwọn diẹ, ni schizophrenia [220] ni imọran pe oxidation ti o pọ si le ṣe alabapin si ailagbara endothelial. Ailabajẹ endothelial le ṣe aṣoju iṣiro siseto pinpin fun ajọṣepọ ti a mọ laarin ibanujẹ ati arun inu ọkan ati ẹjẹ [219,221], eyiti o le ni ibatan si awọn ipele idinku ti vasodilator NO [221-223]. Awọn ijinlẹ idanwo daba pe awọn ipele endothelial ti o dinku ni ọna ẹrọ ti sopọ mọ isọpọ ti endothelial nitric oxide synthase (eNOS) lati inu ipin-ifosiwewe pataki tetrahydrobiopterin (BH4), yiyi sobusitireti rẹ lati L-arginine si atẹgun [224-226]. Uncoupled eNOS nse igbelaruge kolaginni ti ROS (fun apẹẹrẹ, superoxide) ati awọn ẹya nitrogen ifaseyin (RNS) (fun apẹẹrẹ, peroxynitrite; ọja ti ibaraenisepo ti superoxide pẹlu NO) [227] kuku ju NO, yori si ifoyina-mediated endothelial dysfunction [224] 226-XNUMX].

Awọn alaye ti ẹranko fihan pe awọn SSRI le mu awọn ipele ailopin ailopin ti ko ni ailera pada [219], ni iyanju pe awọn ọna ṣiṣe anti-oxidative le ṣe alabapin si awọn ipa antidepressant wọn. Ninu eniyan, L-methylfolate le ni agbara awọn ipa anti-depressant ti SSRIs [228], ni fifẹ nipasẹ awọn ipele ti o pọ si ti BH4, eyiti o jẹ olupilẹṣẹ pataki fun eNOS isọdọtun-aladede-egbogi-oxidation [229], ati fun oṣuwọn naa. -diwọn awọn enzymu ti monoamine (eyini ni, serotonin, norẹpinẹpirini, dopamine) kolapọ [228].

Papọ, mejeeji iṣẹ aipẹ ti n tẹnuba ipa ti aapọn oxidative ti eNOS ti ko ni ilọpọ ni pathogenesis ti awọn arun ti iṣan [230,231] ati awọn �Awọn ẹkọ-ẹkọ ajakalẹ-arun ti o ṣe idasile ibanujẹ bi ifosiwewe eewu ti o gbẹkẹle fun awọn ọna iṣan ti iṣan, gẹgẹbi ikọlu ati arun ọkan [219,221], ṣafikun atilẹyin siwaju si ibaramu ile-iwosan ti ibajẹ oxidative eNOS ti ko ni ibatan ti o ni ibatan endothelial ninu ibanujẹ. Pelu ẹri lọpọlọpọ fun awọn ajeji cytokine ninu awọn aarun ọpọlọ eniyan ati awọn data idanwo ti o fihan pe awọn cytokines proinflammatory le dinku ikosile eNOS [212] ati mu agbara BBB pọ si [215], ẹri eniyan ti o sopọ taara awọn cytokines proinflammatory ti o pọ si taara si aibikita eNOS ati / tabi ailagbara BBB jẹ aini.

Aworan & Itoju Iredodo Ni Arun Arun inu

Aworan Neuroinflammation Ni ipo

Ni ile-iwosan, aworan neuroinflammation le jẹri lati jẹ pataki fun idamo ẹgbẹ-ẹgbẹ ti awọn alaisan ọpọlọ pẹlu neuroinflammation ti yoo ṣeese julọ lati dahun ni itẹlọrun si awọn itọju ajẹsara. Ni afikun, iru aworan le gba awọn oniwosan laaye lati ṣe atẹle iṣẹ ṣiṣe aarun ti o ni ibatan neuroinflammation ati idahun rẹ si itọju ailera ni awọn alaisan ọpọlọ. Iredodo aworan ni ọpọlọ eniyan ti dale lori aṣa ti aṣa MRI tabi iworan CT ti awọn aṣoju itansan iṣan inu iṣan, ti o nfihan didenukole agbegbe ti BBB. MRI ti o ni ilọsiwaju Gadolinium lẹẹkọọkan ṣe afihan iru fifọ ni awọn agbegbe limbic ti o ni nkan ṣe pẹlu sisẹ ẹdun ni awọn alaisan ti o ni awọn aarun ọpọlọ ti o jẹ nkan si paraneoplastic tabi awọn encephalitides miiran [107,109,113]. Si imọ wa, sibẹsibẹ, imudara aiṣedeede ko ti ṣe afihan ni eyikeyi rudurudu ọpọlọ ti kilasika [21,214,232], laibikita iṣẹ ṣiṣe [214,216] ati awọn ajeji BBB ultrastructural [60].

Boya tabi kii ṣe neuroinflammation arekereke ni a le fojuwo ni vivo ni awọn rudurudu ọpọlọ kilasika jẹ aimọ. Ilana ti o ni ileri kan jẹ tomography itujade positron (PET) ni lilo awọn olutọpa redio, gẹgẹbi C11-PK11195, eyiti o sopọ mọ amuaradagba translocator, ti a mọ tẹlẹ bi olugba benzodiazepine agbeegbe, ti a fihan nipasẹ microglia ti mu ṣiṣẹ [233,234].

Lilo ọna yii, awọn alaisan ti o ni schizophrenia ni a fihan lati ni imuṣiṣẹ microglial ti o tobi julọ jakejado kotesi [235] ati ninu hippocampus lakoko psychosis nla [236]. Iwadi kan (14 schizophrenia, awọn iṣakoso 14) ko ri iyatọ nla laarin [11C] DAA1106 abuda ni schizophrenia dipo awọn iṣakoso, ṣugbọn ibamu taara laarin [11C] DAA1106 abuda ati biba awọn aami aisan rere ati iye akoko aisan ni schizophrenia [236].

Awọn oniwadi lati ile-ẹkọ wa lo C11-PK11195 PET lati ṣe afihan iredodo bi-hippocampal ni alaisan pẹlu ailagbara neuropsychiatric, pẹlu psychotic MDD, warapa, ati amnesia anterograde, ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn egboogi-GAD antibodies [237]. Sibẹsibẹ, PK11195 PET niifihan agbara kekere-si-ariwo ati nilo cyclotron lori aaye.

Nitorinaa, iwadi ti wa ni iyasọtọ si idagbasoke awọn asopọ amuaradagba translocator ti ilọsiwaju fun PET ati SPECT. Awọn iwadii ọpọlọ ti o ni agbara giga lẹhin-mortem ti ọjọ iwaju ti o lo iwọn amuaradagba ti a pinnu lati ṣe alaye ti iṣelọpọ ati awọn ipa ọna iredodo, awọn cytokines CNS ati awọn olugba abuda wọn, ni awọn rudurudu ọpọlọ ni a nilo lati ni ilọsiwaju oye wa ti pathophysiology autoimmune.

Ipa Awọn Oògùn Agbogun Ti Ẹjẹ Ni Awọn Ẹjẹ Apọsini

Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ eniyan ati ẹranko ni imọran pe diẹ ninu awọn oogun egboogi-iredodo le ṣe ipa pataki pataki ni itọju awọn rudurudu psychiatric (Table 3). Awọn oogun ti o wọpọ jẹ awọn inhibitors cyclooxygenase (Table 3) [238-245], minocycline (Table 3) [240-245], omega-3 fatty acids [246,247], ati awọn neurosteroids [248].

Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ eniyan fihan pe awọn oludena COX-2 le ṣe atunṣe awọn aami aisan psychiatric ti MDD, BPD, schizophrenia ati OCD (Table 3) [248]. Ni iyatọ, itọju afikun pẹlu awọn oludena COX-aiṣe-ayanfẹ (eyini ni, awọn oogun antiinflammatory ti kii-sitẹriọdu (NSAIDs)) le dinku ipa ti SSRIs [249,250]; Awọn idanwo nla meji royin pe ifihan si awọn NSAIDs (ṣugbọn kii ṣe si boya yiyan awọn inhibitors COX-2 tabi salicylates) ni nkan ṣe pẹlu ibajẹ nla ti ibanujẹ laarin ipin ti awọn olukopa iwadi [249,250].

Ninu idanwo akọkọ, pẹlu awọn alaisan ti o ni irẹwẹsi 1,258 ti a mu pẹlu citalopram fun ọsẹ 12, oṣuwọn idariji ti dinku pupọ laarin awọn ti o ti mu awọn NSAID ni o kere ju lẹẹkan ni ibatan si awọn ti ko ni (45% dipo 55%, OR 0.64, P = 0.0002) [249]. Iwadii miiran, ti o kan awọn koko-ọrọ 1,545 MDD, ṣe afihan oṣuwọn ti aibanujẹ sooro itọju jẹ eyiti o ga julọ laarin awọn ti o mu awọn NSAID (OR 1.55, 95% CI 1.21 si 2.00) [231]. Ibanujẹ ti ibanujẹ ninu awọn ẹgbẹ NSAID le ma ni asopọ pẹlu ọna ẹrọ si itọju ailera NSAID ṣugbọn dipo ti o ni ibatan si awọn ipo iṣoogun onibaje ti o wa tẹlẹ [10,12-18] ti o nilo awọn NSAID igba pipẹ ati eyiti a mọ pe o ni nkan ṣe pẹlu ominira. ewu ti o pọ si ti ibanujẹ-sooro itọju [249,251]. Awọn ẹkọ iwaju ti n ṣe iwadii ipa ti awọn NSAID lori ibanujẹ ati idahun si awọn antidepressants ninu eniyan ni a nilo.

Ninu awọn ijinlẹ idanwo miiran ti o nlo awọn paradigms aapọn nla lati fa ipo ibanujẹ-bi ninu awọn eku, citalopram pọ si TNF-?, IFN-?, ati p11 (ifosiwewe molikula ti o sopọ mọ ihuwasi ibanujẹ ninu awọn ẹranko) ni kotesi iwaju, lakoko ti ibuprofen NSAID dinku awọn ohun elo wọnyi; Awọn NSAID tun dinku awọn ipa antidepressant ti SSRI ṣugbọn kii ṣe awọn antidepressants miiran [249]. Awọn awari wọnyi daba pe awọn cytokines proinflammatory le ṣe paradoxically awọn ipa antidepressant laibikita ẹri nla lati �Awọn ẹkọ eniyan si ilodi si (gẹgẹbi a ṣe ayẹwo loke), eyiti o le jẹ idinku nipasẹ awọn NSAIDs [249]. O kere ju awọn ero meji le ṣe akọọlẹ fun paradox ti o han gbangba: 1) labẹ diẹ ninu awọn ipo idanwo, awọn cytokines proinflammatory ti ni nkan ṣe pẹlu ipa neuroprotective, [251; (fun �apẹẹrẹ, IFN-? ni awọn ipele kekere le fa microglia neuroprotective (Nọmba 2) [163,166,251]; ati 2) boya awọn idahun wọnyi ti a ṣe akiyesi ni ipo ti apẹrẹ wahala nla ni awoṣe ẹranko jẹ iwulo fun UN endogenous ninu eniyan ko ṣiyeju [251].

Awọn ipa itọju ailera ti awọn oludena COX-2 ni awọn aiṣedeede psychiatric le jẹ iyipada ti biosynthesis ti COX-2-ti ari prostaglandins, pẹlu proinflammatory PGE2 ati antiinflammatory 15-deoxy-?12,14-PGJ2 (15d- PGJ2) [252,253]. Awọn inhibitors COX-2 le dinku iredodo ti PGE2, eyiti o le ṣe alabapin si pathophysiology ti awọn rudurudu psychiatric [252,253]. Wọn tun le paarọ awọn ipele 15d-PGJ2, ati iṣẹ-ṣiṣe ti olugba iparun rẹ peroxisome proliferator-activated gamma receptor gamma (PPAR-?) [252,253].

Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ daba pe 15d-PGJ2 ati olugba iparun PPAR-? le ṣiṣẹ bi awọn ami isamisi fun schizophrenia [253]. Ninu awọn alaisan schizophrenic, awọn ipele omi ara PGE2 pọ si, lakoko ti awọn ipele omi ara ti 15d-PGJ2 dinku, bii ikosile ti olugba iparun PPAR-? ninu PBMC [252]. Lakoko ti awọn oludena COX-2 le ṣe idinwo awọn ipa ipakokoro ti o ni anfani ti COX-2 ti o gbẹkẹle �15d-PGJ2/PPAR-? ọna-ọna, wọn le ni anfani lati dinku awọn ipa ipalara rẹ, pẹlu 1) eewu ti o pọ si fun infarction myocardial ati awọn akoran kan (fun apẹẹrẹ, cytomegalovirus ati Toxoplasma gondii) ninu awọn alaisan schizophrenic [254] ati 2) awọn ipa pro-apoptotic ti a ṣe akiyesi ni eniyan ati ẹran-ara akàn [255]. Awọn ọna ṣiṣe miiran ti o pọju ti awọn oludena COX-2 awọn ipa itọju ailera le fa agbara wọn lati dinku awọn ipele cytokine proinflammatory [163], idinwo quinolinic acid excitotoxicity (bi ninu MDD) ati dinku awọn ipele KYNA (bii ni schizophrenia) [128].

Minocycline le munadoko ninu awọn rudurudu psychiatric (Table 3) [248]. Awọn data in vitro daba pe minocycline ṣe idiwọ MAP, yomijade cytokine, COX-2/PGE-2 ikosile, ati inducible nitric oxide synthase [256]. Minocycline tun le koju dysregulated glutamatergic ati dopaminergic neurotransmission [256].

Imudara Omega-3 fatty acid ninu awọn rudurudu ọpọlọ ko ṣe akiyesi [248]. Ninu 2011 meta-onínọmbà ti 15 awọn idanwo aileto-dari (916 MDD), awọn afikun omega-3 ti o ni eicosapentaenoic acid ?60% (iwọn iwọn lilo 200 si 2,200 mg/d ni iwọn lilo docosahexaenoic acid) dinku awọn aami aiṣan ibanujẹ bi itọju ailera si awọn SRIs (P <0.001) [246]. Onínọmbà meta-tẹle, sibẹsibẹ, pari pe ko si anfani pataki ti omega-3 fatty acids ninu ibanujẹ ati pe ipa ti a sọ jẹ abajade ti aiṣedeede atẹjade [247]. Ayẹwo-meta-2012 kan ti awọn idanwo iṣakoso-aileto 5 pẹlu awọn olukopa 291 BPD rii pe irẹwẹsi, ṣugbọn kii ṣe manic, awọn aami aisan ti ni ilọsiwaju ni pataki laarin awọn ti a sọtọ si omega-3 fatty acids ti o ni ibatan si awọn ti o mu placebo (Hedges g 0.34, P = 0.025) [257]. Ninu idanwo iṣakoso aileto ti awọn koko-ọrọ schizophrenic ti o tẹle awọn oṣu 12, mejeeji rere ati awọn ami ami ami odi ti dinku ni pataki laarin awọn olukopa 66 ti a sọtọ si omega-3 gigun-gun (1.2 g / ọjọ fun awọn ọsẹ 12; P = 0.02 ati 0.01, lẹsẹsẹ) [258]; awọn�Awọn onkọwe pari pe omega-3 augmentation nigba ibẹrẹ ibẹrẹ ti schizophrenia tun le ṣe idiwọ awọn ifasẹyin ati ilọsiwaju arun [258].

Ayẹwo meta-meta ti ọdun 2012 ti awọn idanwo iṣakoso-aileto meje ti n ṣe ayẹwo imudara omega-3 ni awọn alaisan schizophrenic 168 ko ri anfani ti itọju [259]. Awọn onkọwe ti iṣiro-meta-meta yii sọ ni pato pe ko si ipari ti o le fa nipa idena ifasẹyin tabi awọn aaye ipari ilọsiwaju arun [259]. Awọn data idanwo daba pe eicosapentaenoic acid ati docosahexaenoic acid ṣe agbedemeji awọn ipa ipakokoro wọn nipa igbega iṣelọpọ ti awọn resolvins ati awọn aabo, eyiti o le dena infiltration leukocyte ati dinku iṣelọpọ cytokine [248].

Neurosteroids, pẹlu pregnenolone ati awọn oniwe-isalẹ-san metabolite allopregnanolone, le ni kan anfani ti ipa ni diẹ ninu awọn aisanasinwin ségesège [248,260]. Ni MDD, ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti ri idinku pilasima / CSF allopregnanolone awọn ipele ti o ni ibamu pẹlu idibajẹ aami aisan, eyiti o ṣe deede lẹhin itọju aṣeyọri pẹlu awọn antidepressants kan (fun apẹẹrẹ, SSRIs), ati itọju ailera [261]. Ni schizophrenia, ọpọlọ pregnenolone ipele le wa ni yipada [248] ati omi ara allopregnanolone ipele le pọ lẹhin diẹ ninu awọn antipsychotic oloro (fun apẹẹrẹ, clozapine ati olanzapine) [260]. Ninu awọn idanwo iṣakoso laileto mẹta (100 schizophrenia (ti o ṣajọpọ); iye akoko itọju, to ọsẹ mẹsan) rere, odi, ati awọn ami aisan imọ, bakanna bi awọn ipa ẹgbẹ extrapyramidal ti antipsychotics ni ilọsiwaju ni pataki ni ọkan tabi diẹ sii awọn idanwo laarin awọn ti a sọtọ si pregnenolone ni ibatan si awọn ti ngba placebo [248]. Ninu idanwo kan, ilọsiwaju naa ni idaduro pẹlu itọju pregnenolone igba pipẹ [248]. Pregnenolone le ṣe ilana imọ-imọ ati ihuwasi nipasẹ agbara iṣẹ ti NMDA ati awọn olugba GABAA [248]. Pẹlupẹlu, allopregnanolone le ṣe ipa neuroprotective ati awọn ipa antiinflammatory [248]. Awọn ẹkọ RCT diẹ sii ni a nilo lati jẹrisi ipa anfani ti awọn sitẹriọdu neuroactive ni ibẹrẹ-ibẹrẹ awọn rudurudu psychiatric ninu eniyan.

A n duro de awọn abajade ti ọpọlọpọ awọn idanwo ile-iwosan ti nlọ lọwọ ti n ṣe iwadii awọn ipa itọju ailera ti awọn aṣoju egboogi-iredodo miiran, pẹlu salicylate, inhibitor ti NF-?B (NCT01182727); acetylsalicylic acid (NCT01320982); pravastatin (NCT1082588); ati dextromethorphan, antagonist NMDAR ti ko ni idije ti o le ṣe idinwo ipalara-ipalara ti ipalara dopaminergic ti o ni ipalara (NCT01189006).

Awọn ilana Itọju Ọjọ iwaju

Botilẹjẹpe awọn itọju ajẹsara lọwọlọwọ (fun apẹẹrẹ, IVIG, plasmapheresis, corticosteroids ati awọn aṣoju ajẹsara) nigbagbogbo munadoko fun atọju encephalitides autoimmune eyiti igbona jẹ ńlá, gbigbona ati ipilẹṣẹ ti ipilẹṣẹ aṣamubadọgba, ipa wọn ninu awọn rudurudu psychiatric kilasika eyiti igbona jẹ onibaje,Elo milder, ati ni pataki ti ipilẹṣẹ abinibi, ni opin [2]. Idagbasoke ti awọn itọju ailera aramada yẹ ki o ṣe ifọkansi ni yiyipada pipadanu glial [46,138], ti n ṣe ilana MAP ti o ni ipalara, lakoko ti o nmu awọn ilana T neuroprotective endogenous ati MAP ti o ni anfani, kuku ju igbona aibikita bi o ti waye pẹlu awọn aṣoju ajẹsara lọwọlọwọ. Ni afikun, idagbasoke ti awọn antioxidants àjọ-adjuvant ti o lagbara ti yoo yi ipalara oxidative pada ni awọn rudurudu psychiatric nilo.

ipinnu

Autoimmunity le fa ogun ti awọn rudurudu neuropsychiatric ti o le wa lakoko pẹlu awọn ami aisan ọpọlọ ti o ya sọtọ. Innate iredodo/autoimmunity le jẹ pataki si pathogenesis ti awọn aami aisan ọpọlọ ni ipin ti awọn alaisan ti o ni awọn rudurudu psychiatric kilasika. Iredodo innate le ni asopọ ni ọna ẹrọ si monoaminergic ibile ati awọn aiṣedeede glutamatergic ati ipalara oxidative ti o pọ si ti a royin ninu awọn aarun ọpọlọ.

Souhel Najjar1,5*, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 ati Orrin Devinsky1,4,5

kuru

3-OH-KYN: 3-hydroxy-kynurenine; ?7nAchR: Alpha 7 nicotinic acetylcholine awọn olugba; AMPAR: Amino-3-hydroxy-5-methyl-l-4-isoxazolepropionic acid awọn olugba; APC: Antigen presenting cell; BBB: Ẹjẹ� idena ọpọlọ;
BH4: Tetrahydrobiopterin; BPD: Ẹjẹ bipolar; CI: Aarin igbẹkẹle;
CNS: Eto aifọkanbalẹ aarin; COX-2: Cyclooxegenase-2; CSF: omi iṣan cerebrospinal; DSM-IV: Ayẹwo ati Ilana Iṣiro ti Awọn Ẹjẹ Ọpọlọ 4th Edition; EAATs: Awọn gbigbe amino acid excitatory; eNOS: endothelial nitric oxide synthase; GABAB: Gamma aminobutyric acid-beta; GAD: Glutamic acid decarboxylase; GFAP: Glial amuaradagba ekikan fibrillary; GLX: 1H MRS ti o ṣawari glutamate, glutamine, gamma aminobutyric acid composite;
IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase; Ig: Immunoglobulin; IL: Interleukin; IL-1RA: Interleukin 1 antagonist olugba; IFN-?: Interferon gamma;
KAT: Kynurenine aminotransferase; KMO: Kynurenine 3-monooxygenase; KYN: Kynurenine; KYNA: Kynurenic acid; LE: Limbic encephalitis;
LPS: Lipopolysaccharide; MAP: Imuṣiṣẹpọ Microglial ati afikun;
MDD: Arun ailera nla; mGluR: Metabotropic glutamate receptor; MHC: II Major histocompatibility eka kilasi meji; MRI: Aworan iwoye ti iṣan; MRS: Iwoye iwoye ti iṣan; NF-?B: Ipa iparun kappa B; NMDAR: N-methyl-D-aspartate receptor; NR1: Aaye Glycine;
OCD: Aibikita-ipalara; TABI: Awọn aidọgba ratio; PANDAS: Awọn ailera autoimmune neuropsychiatric paediatric ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn àkóràn streptococcal; PBMC: Awọn sẹẹli mononuclear ẹjẹ agbeegbe; PET: Positron itujade tomography; PFC: Kotesi iwaju; PGE-2: Prostaglandin E2; PPAR-
?: Peroxisome proliferator-ṣiṣẹpọ gamma olugba iparun; QA: Quinolinic acid; RNS: Awọn eya nitrogen ti o ni ifaseyin; ROS: Awọn eya atẹgun ti n ṣiṣẹ;
sIL: interleukin soluble; SLE: Lupus erythematosus ti eto; SRI: Serotonin reuptake inhibitor; TNF-?: Tumor negirosisi ifosiwewe alpha; T-regs: CD4 + CD25 + FOXP3 + T awọn sẹẹli ilana; TDO: Tryptophan-2,3-dioxygenase; Th: T-oluranlọwọ; VGKC: Ikanni potasiomu ti a fi agbara mu; XAG-: Glutamate aspartate gbigbe; Xc-: iṣuu soda-ominira astroglial glutamate/cystine
antiporter eto

Ti o ni awọn ayanfẹ

Awọn onkọwe sọ pe wọn ko ni awọn idije idije.

Awọn onkọwe��Awọn ifunni
SN ati DMP ṣe atunyẹwo litireso nla, data itumọ, pese iwe afọwọkọ, awọn isiro, ati awọn tabili. KA pese abala ti o nii ṣe si awọn ẹrọ oxidative ati ṣe alabapin si awọn atunyẹwo iwe afọwọkọ naa. AN ati OD ṣofintoto-tunwo ati ilọsiwaju apẹrẹ ati didara iwe afọwọkọ naa. Gbogbo awọn onkọwe ka ati fọwọsi iwe afọwọkọ ikẹhin.

Acknowledgments

A dúpẹ lọwọ Dr. Josep Dalmau, MD, PhD, Tracy Butler, MD, ati David Zazag, MD, PhD, fun ipese imọ-imọ wọn ni awọn encephalitides autoimmune, aworan neuroinflammation, ati neuropathology, lẹsẹsẹ.

Onkọwe� Awọn alaye

1Ẹka ti Ẹkọ-ara, Ile-iwe Isegun University University New York, 550 First Avenue, Niu Yoki, NY 10016, USA. 2Geisel School of Medicine ni Dartmouth, Dartmouth Institute for Health Policy and Clinical Practice, 30 Lafayette Street, HB 7252, Lebanon, NH 03766, USA. 3 Ẹka Ẹkọ nipa Ẹkọ aisan ara, Pipin ti Neuropathology, Ile-iwe Isegun Ile-ẹkọ Yunifasiti ti New York, 550 First Avenue, Niu Yoki, NY 10016, USA. 4Ẹka ti Awoasinwin, Ile-iwe Oogun Yunifasiti ti New York, Niu Yoki, NY, AMẸRIKA. 5 New York University okeerẹ ile-iṣẹ warapa, 550 First Avenue, Niu Yoki, NY 10016, USA.