Aawẹ Ati akàn: Awọn ilana iṣọn ara Ati Ohun elo Iṣoogun

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ati Valter D. Longo

Ajọpọ | Ipalara ti awọn sẹẹli akàn si isinmi ti ounjẹ ati igbẹkẹle wọn lori awọn iṣelọpọ kan pato jẹ awọn ami-ara ti akàn. Ãwẹ tabi awọn ounjẹ mimu ti o yara (DDD) yorisi awọn iyipada ti o tobi ni awọn okunfa idagba ati ni awọn ipele ti iṣelọpọ, ti o npese agbegbe ti o le din agbara awọn ẹyin ti iṣan lati mu ki o si yọ ninu ewu ati bayi mu awọn ipa ti awọn itọju apẹrẹ. Pẹlupẹlu, ãwẹ tabi awọn FMD mu alekun si chemotherapy ni deede ṣugbọn kii ṣe awọn iṣan akàn ati igbelaruge atunṣe ni awọn awọ ti o tọ, eyi ti o le ṣe iranlọwọ lati dẹkun awọn itọju ti ẹtan ti o ni ewu ati ẹmi ti o lewu. Lakoko ti awọn alaisan ti ko ni alaafia, awọn ẹranko ati awọn işẹgun iwosan fihan pe awọn iṣoro ti awọn FMD kekere kalori ṣee ṣe ati ailewu ailewu. Ọpọlọpọ awọn iwadii idanwo ti o ṣe ayẹwo awọn ipa ti azu tabi awọn FMD lori awọn iṣẹlẹ ikolu ti nṣiṣeye ati lori awọn esi ti o ṣiṣẹ jẹ ti nlọ lọwọ. A ṣe igbimọ pe apapo awọn FMD pẹlu chemotherapy, immunotherapy tabi awọn itọju miiran duro ni ipilẹ ti o ni ileri ti o ni ileri lati mu ilọsiwaju itọju dara, dena idaduro resistance ati dinku awọn ipa ẹgbẹ.

Ounjẹ ati awọn nkan ti o jọmọ igbesi aye jẹ awọn ipinnu pataki ti eewu ti idagbasoke alakan, pẹlu awọn aarun kan jẹ igbẹkẹle diẹ sii lori awọn isesi ijẹẹmu ju awọn miiran lọ1�9. Ni ibamu pẹlu imọ yii, a ṣe iyasọtọ si iṣeduro fun 14% si 20% ti gbogbo eniyan ti o ni ibajẹ ti iṣan ni United States. States7, asiwaju si awọn itọnisọna lori ounjẹ ati ṣiṣe ti ara fun idinku ewu ewu cancer6. Ni afikun, ti a fun ni agbara ti awọn sẹẹli akàn, ṣugbọn kii ṣe ti awọn tisọ deede, lati ṣe aigbọran si awọn ami idagba-idagba (nitori awọn iyipada oncogenic) 10 ati ailagbara wọn lati baamu ni deede si awọn ipo aawẹwẹ 11,12, ifẹ ti n dagba ni seese pe diẹ ninu awọn ounjẹ ti o ni opin kalori le tun di apakan apakan ti idena aarun ati, boya, ti itọju aarun bi ọna lati mu alekun ati ifarada ti awọn alatako akàn ṣiṣẹ 11 13.

Bi o tilẹ jẹ pe ninu ọdun mẹwa ti o ti kọja ti a ti ri awọn ayipada ti ko ni ayipada ati awọn ilọsiwaju ti o dara julọ ninu itọju akànManx, nibẹ ṣi wa pataki pataki fun ilọsiwaju daradara ati, boya, awọn ilana imudarasi fun èèmọ sugbon tun, ati bi o ṣe pataki, fun awọn ọgbọn lati dinku awọn ipa-ipa ti awọn itọju aarun aisan15,16. Ọrọ ti awọn iṣẹlẹ ikolu ti aranju-itọju (TEAE) jẹ ọkan ninu awọn idiwọ pataki ninu egbogi oncology15,16. Ni pato, ọpọlọpọ awọn alaisan ti o ni akàn ni iriri iriri ati awọn itọju ti o gun akoko ti awọn itọju akàn, eyi ti o le nilo awọn itọju ile-iwosan ati awọn itọju ibinu (bii awọn egboogi, haematopoietic awọn ifosiwewe idagbasoke ati awọn ikun ẹjẹ) ati ni ipa ti o ni ipa didara wọn (fun apẹẹrẹ, chemotherapyinduced Neuropathy agbeegbe) 16. Bayi, awọn ilana omonijẹ-mitigating ti o munadoko ti wa ni atilẹyin ati ti wa ni ifojusọna lati ni egbogi pataki, iṣowo ati aje aje15,16.

Awọn ọmọ wẹwẹ n mu awọn sẹẹli ti o ni ilera lati tẹ isinku fifọ ati ipo idaabobo ti o ni idaabobo ti o dabobo wọn lodi si awọn ẹgan toje ti a yọ lati awọn oogun anticancer nigba ti o ni imọran awọn oriṣiriṣi awọn sẹẹli ti awọn akàn si awọn ohun elo yii11,12,17. Iwadi yi tumọ si pe iṣeduro kan ti o niiṣe pẹlu ounjẹ nikan le ṣe iranlọwọ lati ṣe atunṣe awọn oriṣiriṣi ati pe o ṣe pataki pataki ti itọju ailera.

Ni akọsilẹ ọrọ yii, a ṣagbeye awọn ohun elo ti o wa fun lilo fifẹ tabi awọn ounjẹ ti nmu-fast (FMDs) lati ṣagbe awọn ile-iṣẹ ti o tun jẹ ṣugbọn lati daabobo ati lati ṣe itọju akàn. A tun ṣe apẹẹrẹ awọn apaniyan ti ọna yii ti o ni igbeyewo E18,19 ati awọn iwadii ti iṣawari ti a tẹjade ati ti nlọ lọwọ eyiti a ti lo awọn alawẹwẹ tabi awọn FMD fun awọn alaisan ti o ni akàn.

Idahun Eto-ara & Cellular

Ãwẹ nyorisi awọn ayipada ninu iṣẹ-ṣiṣe ti ọpọlọpọ awọn ọna ipa ti iṣelọpọ ti o ni nkan ṣe pẹlu yipada sinu ipo ti o le ṣe agbara agbara ati awọn iṣelọpọ lilo awọn orisun carbon ti a tu nipataki lati inu adipose tissu ati ni apakan lati isan. Awọn iyipada ninu awọn ipele ti awọn onibaje awọn homonu ati awọn metabolites tumọ si idinku ninu pipin alagbeka ati iṣẹ-iṣe ti iṣelọpọ ti awọn sẹẹli ti o tọ ati ki o dabobo bo wọn lati awọn ẹgan kemikirasie11,12. Awọn ẹyin akàn, nipa aigbọran awọn ilana idagba ti idaabobo nipasẹ awọn ipo ibanujẹ yii, le ni idakeji idakeji awọn sẹẹli deede ati nitorina ni a ṣe ni imọran si chemotherapy ati awọn iwosan miiran ti akàn.

Idahun Systemic Lati Sare

Awọn idahun si iwẹ ni a ṣe ayẹwo ni apakan nipasẹ awọn ipele ti n ṣafihan ti glucose, insulin, glucagon, hormone growth (GH), IGF1, glucocorticoids ati adrenalin. Lakoko apakan akọkọ ti ara-ifiweranṣẹ, eyiti o jẹ deede 6 24hours, awọn ipele insulini bẹrẹ lati ṣubu, ati awọn ipele glucagon dide, igbega si didenukole ti awọn ile iṣọn glycogen ẹdọ (eyiti o rẹwẹsi lẹhin to 24hours) ati itusilẹ atẹle ti glucose fun agbara.

Glucagon ati awọn ipele kekere ti hisulini tun ṣe iwuri iparun ti awọn triglycerides (eyiti o jẹ eyiti a fipamọ julọ ni àsopọ adipose) sinu glycerol ati awọn acids ọra ọfẹ. Lakoko aawẹ, ọpọlọpọ awọn ara lo awọn acids olora fun agbara, lakoko ti ọpọlọ da lori glucose ati lori awọn ara ketone ti a ṣe nipasẹ awọn hepatocytes (awọn ara ketone le ṣee ṣe lati acetyl-CoA ti ipilẹṣẹ lati ọra acid? -Oxidation tabi lati amino acids ketogeniki). Ninu apakan ketogeniki ti aawẹ, awọn ara ketone de awọn ifọkansi ni ibiti millimolar, ni igbagbogbo bẹrẹ lẹhin ọjọ 2 3 lati ibẹrẹ ti iyara. Paapọ pẹlu glycerol ti o ni ọra ati amino acids, awọn ara ketone idana gluconeogenesis, eyiti o ṣetọju awọn ipele glucose ni ifọkansi to to 4mM (70mg fun dl), eyiti ọpọlọ nlo julọ.

Glucocorticoids ati adrenaline tun ṣe iranlọwọ lati taara awọn iyipada ti iṣelọpọ si ãwẹ, ran ṣetọju awọn ipele suga ẹjẹ ati safikun lipolysis20,21. Paapa, biotilejepe iwẹwẹ le ṣe alekun awọn ipele GH ni igba diẹ (lati mu gluconeogenesis ati lipolysis dinku ati lati dinku ikunra glucose), iwẹwẹ din awọn ipele IGF1 din. Pẹlupẹlu, labẹ awọn ipo aawẹ, IGF1 iṣẹ-ṣiṣe ti ibi-ara jẹ idawọ ni apakan nipasẹ ilosoke ninu awọn ipele ti idagba-simẹnti-simulini ti itumọ protein 1 (IGFBP1), eyi ti o sopọ si n ṣaakiri IGF1 ati idilọwọ awọn ibaraẹnisọrọ pẹlu sẹẹli surface receptor22.

Ni ipari, ãwẹ dinku awọn ipele ti pinpin leptin, ohun homonu ti o ṣe pupọ nipasẹ awọn adipocytes eyiti o nfa ẹbi, lakoko ti o npo awọn ipele ti adiponectin, eyi ti o mu ki isubu acid fatdown23,24 pọ. Bayi, ni ipari, awọn ami itẹwọgbà ti idaamu eto ilera ti eranko si ipamọ jẹ awọn ipele kekere ti glucose ati insulin, awọn ipele giga ti glucagon ati awọn ara ketone, awọn ipele kekere ti IGF1 ati leptin ati awọn ipele giga ti adiponectin.

Idahun Cellular si Ṣiṣe Ọwẹ

Idahun ti awọn sẹẹli ilera si aawẹ jẹ ti itankalẹ ti itiranyan ati fifun aabo sẹẹli, ati pe o kere ju ninu awọn oganisimu awoṣe, ti han lati mu igbesi aye ati ilera ni ilera 12,22,25 31. IGF1 naa tani lolobo pe kasikasi jẹ bọtini kan tani lolobo pe ipa ọna ti o ni ipa lori ilaja awọn ipa ti aawẹ ni ipele cellular. Labẹ ounjẹ deede, lilo amuaradagba ati awọn ipele ti o pọ si ti awọn amino acids mu awọn ipele IGF1 pọ si ati mu AKT ati iṣẹ mTOR ṣiṣẹ, nitorinaa igbelaruge isopọ amuaradagba. Ni idakeji, lakoko iwẹwẹ, awọn ipele IGF1 ati idinku ifihan agbara isalẹ, idinku idinku aarin AKT ti awọn ifosiwewe transcription ti ara ẹni FOXO ati gbigba awọn ifosiwewe transcription wọnyi lati gbe awọn jiini ṣiṣẹ, ti o yori si ṣiṣiṣẹ awọn enzymu bii haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) ati catalase pẹlu awọn iṣẹ ẹda ara ati awọn ipa aabo32 34. Awọn ipele glukosi giga mu kinase kinase A (PKA) ṣiṣẹ tani lolobo pe, eyi ti o ṣe atunṣe agbara sensor AMP-activated protein kinase (AMPK) 35, eyi ti, lapaa, n ṣe idena ikosile ti itanna transcription factor resistance protein 1 (EGR1) (Msn2 ati / tabi Msn4 ni iwukara) 26,36 .

Aawẹ ati ihamọ glukosi ti o mu ṣiṣẹ dojuti iṣẹ PKA, mu iṣẹ AMPK pọ si ati mu EGR1 ṣiṣẹ ati nitorinaa ṣaṣeyọri awọn ipa aabo-sẹẹli, pẹlu awọn ti o wa ninu myocardium22,25,26. Ni ikẹhin, aawẹ ati awọn FMD (wo isalẹ fun akopọ wọn) tun ni agbara lati ṣe igbelaruge awọn ipa atunṣe (Apoti 1) nipasẹ awọn ilana molikula, diẹ ninu eyiti a ti ni ninu akàn, gẹgẹbi alekun autophagy ti o pọ sii tabi fifa irọbi ti iṣẹ sirtuin22,37 49 .

Awọn Idunadura Dietary Ni Awọn FMDs akàn

Awọn ọna ti ijẹẹmu ti o da lori aawẹ ti a ti ṣe iwadii diẹ sii ni onkoloji, ni deede ati ni ile iwosan, pẹlu aawẹ omi (abstinence lati gbogbo ounjẹ ati ohun mimu ayafi omi) ati FMDs11,12,17,25,26,50 60 (Tabili 1). Awọn data isẹgun ti iṣaaju fihan pe iyara ti o kere ju 48hours le nilo lati ṣaṣeyọri awọn ipa ti o nilari nipa itọju aarun ninu onkoloji, gẹgẹbi didena ibajẹ DNA ti o fa kemikapira si awọn awọ ilera ati iranlọwọ lati ṣetọju alaisan didara ti aye nigba chemotherapy52,53,61.

Sibẹsibẹ, ọpọlọpọ awọn alaisan kọ tabi ni awọn iṣoro ipari ipari omi, ati awọn eewu ti o pọju kalori ti o gbooro ati aipe aitoronu ti o ni nkan ṣe pẹlu rẹ nira lati ṣalaye. Awọn FMD jẹ apẹrẹ awọn ijọba ti ijẹẹmu ni ilera ti o kere pupọ ninu awọn kalori (iyẹn ni, deede laarin 300 ati 1,100kcal fun ọjọ kan), awọn sugars ati awọn ọlọjẹ ti o tun ṣe atunda ọpọlọpọ awọn ipa ti iwẹwẹ omi nikan ṣugbọn pẹlu ifarada alaisan to dara julọ ati dinku eewu ijẹẹmu 22,61,62, 3. Lakoko FMD kan, awọn alaisan ni igbagbogbo gba iye omi ti ko ni ihamọ, kekere, awọn ipin ti o ṣe deede ti awọn omitooro ẹfọ, awọn bimo, awọn oje, awọn ifi eso, ati awọn tii tii, ati awọn afikun ti awọn eroja. Ninu iwadii ile-iwosan kan ti awọn oṣooṣu oṣooṣu 5 ti FMD ọjọ marun 1 ni awọn akọle ti o ni ilera ni gbogbogbo, a gba ifunni daradara ati dinku ẹhin mọto ati ọra ara lapapọ, titẹ ẹjẹ ati awọn ipele IGF62. Ninu awọn iwadii ile-iwosan ti iṣaaju ati ti nlọ lọwọ, iwẹwẹ tabi awọn FMD ni a nṣe abojuto ni gbogbo ọsẹ 3 4, fun apẹẹrẹ, ni apapo pẹlu awọn ilana itọju ẹla, ati pe iye akoko wọn ti wa larin 1 ati 5 ọjọ52,53,58,61,63 68 . Ni pataki, ko si awọn iṣẹlẹ ikọlu to ṣe pataki (ipele G3 tabi loke, ni ibamu si Awọn ilana Terminology ti o Wọpọ fun Awọn iṣẹlẹ Alailẹgbẹ) ni wọn sọ ni awọn ẹkọ yii52,53,58,61.

Awọn ounjẹ Ketogenic

Awọn ounjẹ Ketogeniki (KDs) jẹ awọn ilana ti ijẹẹmu ti o ni kalori deede, ọra ti o ga julọ ati akoonu ti ko ni carbohydrate69,70. Ninu KD kilasika, ipin laarin iwuwo ọra ati iwuwo apapọ ti carbohydrate ati amuaradagba jẹ 4: 1. Ninu akọsilẹ, awọn FMD tun jẹ ketogeniki nitori wọn ni akoonu ti ọra ti o ga julọ ati pe wọn ni agbara lati fa awọn igbega giga (0.5mmol fun lita) ni awọn ipele ti n pin awọn ara ketone. Ninu eniyan, KD tun le dinku IGF1 ati awọn ipele insulini (nipasẹ diẹ sii ju 20% lati awọn iye ipilẹṣẹ), botilẹjẹpe awọn ipa wọnyi ni o ni ipa nipasẹ awọn ipele ati awọn oriṣi ti awọn carbohydrates ati amuaradagba ninu ounjẹ71. Awọn KD le dinku awọn ipele glucose ẹjẹ, ṣugbọn wọn wa deede laarin ibiti o ṣe deede (iyẹn ni,> 4.4mmol fun lita kan) 71.

Paapaa, awọn KD le munadoko fun idilọwọ ilosoke ninu glucose ati insulini ti o maa n waye ni idahun si awọn onigbọwọ PI3K, eyiti a dabaa lati ṣe idinwo ipa wọn72. Ni aṣa, a ti lo awọn KD fun atọju warapa ainidena, ni akọkọ ninu awọn ọmọde69. Ninu awọn awoṣe eku, awọn KD ṣe awọn ipa ti aarun, ni pataki ni glioblastoma70,72 86. Awọn iwadii ile-iwosan fihan pe o ṣee ṣe ki awọn KD ko ni iṣẹ ṣiṣe itọju ti o munadoko nigba lilo bi awọn aṣoju alakan ninu awọn alaisan ti o ni akàn ati daba pe awọn anfani to ni anfani ti awọn ounjẹ wọnyi ni o yẹ ki a wa ni apapo pẹlu awọn ọna miiran, gẹgẹ bi itọju ẹla, itọju redio, awọn itọju antiangiogenic, awọn onigbọwọ PI3K ati FMDs72,73.

A royin awọn KD lati ni awọn ipa ti ko ni aabo ni awọn ara agbeegbe ati ninu hippocampus87,88. Bibẹẹkọ, o wa lati fi idi mulẹ boya awọn KD tun ni awọn ipa ti iṣe ti iru si aawẹ tabi awọn FMD (Apoti 1) ati boya awọn KD tun le ṣee lo lati daabobo awọn ẹranko ti n gbe laaye lati majele ti itọju ẹla. Paapaa, awọn ipa atunṣe ti aawẹ tabi awọn FMD han pe o pọ si nipasẹ iyipada lati ipo idahun-ebi, eyiti o ni fifọ awọn ẹya ara cellular ati iku ọpọlọpọ awọn sẹẹli, ati akoko ifunni, ninu eyiti awọn sẹẹli ati awọn ara ti njẹ atunkọ Nitori awọn KD ko fi ipa mu titẹsi sinu ipo ebi, ma ṣe gbe igbega nla kan ti awọn ẹya ara intracellular ati awọn ara ati pe ko ni akoko ifunni kan, wọn ko ṣeeṣe lati fa iru isọdọtun iṣọkan ti a ṣe akiyesi lakoko atunkọ FMD.

Idaabobo Kalori

Lakoko ihamọ ihamọ kalori (CR) ati awọn alaini alaini ni amino acids kan pato yatọ si iyara igbagbogbo, wọn pin pẹlu aawẹ ati awọn FMD ihamọ ihamọ yiyan diẹ sii tabi kere si ninu awọn eroja, ati pe wọn ni awọn ipa aarun aladun81,89 112. CR jẹ deede idinku 20 30% onibajẹ ni gbigbe agbara lati inu gbigbe kalori ti o jẹ deede ti yoo gba eniyan laaye lati ṣetọju iwuwo deede 113,114. O munadoko pupọ ni idinku awọn ifosiwewe eewu ọkan ati isẹlẹ akàn ninu awọn oganisimu awoṣe, pẹlu awọn alakọbẹrẹ108,109,114.

Sibẹsibẹ, CR le fa awọn ipa ẹgbẹ, gẹgẹbi awọn ayipada ninu irisi ti ara, pọ si ifamọ tutu, agbara ti o dinku, aiṣedeede oṣu, ailesabiyamo, pipadanu libido, osteoporosis, iwosan ọgbẹ ti o lọra, aifọkanbalẹ ounjẹ, ibinu, ati aibanujẹ. Ninu awọn alaisan ti o ni aarun, awọn ifiyesi pataki wa pe o le mu aijẹ aito dara si ati pe yoo ṣee ṣe ki o fa isonu ti o pọ julọ ti ara gbigbe 18,113 116. CR dinku awọn ipele glukosi ẹjẹ aawẹ, botilẹjẹpe wọn wa laarin ibiti o wa deede 114. Ninu eniyan, CR onibaje ko ni ipa awọn ipele IGF1 ayafi ti ihamọ ihamọ amuaradagba alabọde tun jẹ imuse117.

Awọn ijinlẹ fihan pe nipa didawọn mTORC1 sita ni awọn paneth Paneth, CR n mu iṣẹ-ara wọn sẹẹli ṣiṣẹ ati pe o tun daabobo awọn iṣan inu awọn ọmọ inu ẹyin lati ara DNA bibajẹ118,119, ṣugbọn a ko mọ boya awọn atunṣe pro-regenerative ninu awọn ara miiran ti tun ṣe nipasẹ CR. Bayi, data ti o wa ti o ṣe afihan pe aiwẹ ati awọn FMD ṣẹda iṣelọpọ agbara, atunṣe ati idaabobo ti o jẹ pato ati ki o jasi diẹ ni agbara ju ti eyiti KD tabi CR ṣe.

Awẹwẹ & Awọn FMD Ni Itọju ailera: Awọn ipa lori homonu ati awọn ipele iṣelọpọ

Ọpọlọpọ ninu awọn ayipada ninu awọn ipele ti awọn kaakiri homonu ati awọn ti iṣelọpọ ti a ṣe akiyesi ni idahun si sisẹ ni agbara lati ṣe awọn iṣoro antitumour (ti o jẹ, awọn ipele dinku ti glucose, IGF1, insulin ati leptin ati awọn ipele ti o pọju ti adiponectin) 23,120,121 ati / tabi lati ṣe aabo fun awọn ti o ni ilera lati awọn ipa ẹgbẹ (ti o jẹ, awọn ipele ti o dinku ti IGF1 ati glucose). Nitori awọn ara ketone le dẹkun awọn diaacetylases histone (HDACs), ilosoke irẹwẹsi ti awọn ara ketone le ṣe iranlọwọ mu idagbasoke idagbasoke tumo ati igbelaruge iyatọ nipasẹ awọn epigenetic mechanisms122.

Sibẹsibẹ, a ti fihan acetoacetate ara ketone lati yara, dipo idinku, idagba ti awọn èèmọ kan, gẹgẹbi awọn melanomas pẹlu iyipada BRAF123. Awọn ayipada wọnyẹn fun eyiti ẹri ti o lagbara julọ wa fun ipa kan ninu awọn anfani anfani ti aawẹ ati awọn FMD lodi si akàn ni awọn idinku ninu awọn ipele ti IGF1 ati glucose. Ni ipele molikula, aawẹ tabi FMD dinku awọn kasikasi ifihan agbara intracellular pẹlu IGF1R AKT mTOR S6K ati ifihan cAMP PKA, mu alekun ara ẹni pọ si, ṣe iranlọwọ fun awọn sẹẹli deede lati koju wahala ati igbega ajesara alatagba 25,29,56,124

Isoju Titan Iṣoro: Nyara Chemotherapy Tolerability

Diẹ ninu awọn orthologues oncogene, iru bi Ras ati Sch9 (itọju ti iṣẹ-ara ti S6K mammal), ni anfani lati dinku idaniloju iṣoro ni awọn ohun alumọni awoṣe27,28. Ni afikun, awọn iyipada ti o muu IGF1R, RAS, PI3KCA tabi AKT, tabi pe PTEN ti ko ṣiṣẹ, wa ni ọpọlọpọ ninu awọn aarun aarun eniyan. Papọ, eyi yori si ero pe ijiyan yoo fa awọn idakeji idakeji ni akàn ni ibamu si awọn sẹẹli ti o tọ ni awọn ọna ti agbara wọn lati daju awọn alamọramọ sẹẹli, pẹlu awọn kemikirara. Ni gbolohun miran, igbaniyan le ja si iyatọ resistance ti o nira (DSR) laarin awọn sẹẹli ti o wọpọ ati awọn akàn.

Ni ibamu si idawọle DSR, awọn sẹẹli deede dahun si ebi nipa ṣiṣatunṣe afikun afikun ti o ni ibatan ati ribosome biogenesis ati / tabi awọn jiini apejọ, eyiti o fi agbara mu awọn sẹẹli lati wọ ipo itọju ara ẹni ati daabo bo wọn kuro ninu ibajẹ ti o ṣẹlẹ nipasẹ ẹla-ara, radiotherapy ati awọn aṣoju miiran ti majele. Ni ifiwera, ninu awọn sẹẹli akàn, ipo itọju ara ẹni yii ni idilọwọ nipasẹ awọn iyipada oncogenic, eyiti o fa idena idibajẹ ti awọn ipa ọna idahun wahala12 (Fig 1). Ni ibamu pẹlu awoṣe DSR, ebi kukuru fun igba diẹ tabi piparẹ ti proto-oncogene awọn ijabọ (eleyi ni, Sch9 tabi awọn mejeeji Sch9 ati Ras2) pọ si Idaabobo ti Saccharomyces cerevisiae lodi si iṣeduro oxidative tabi awọn oògùn chemotherapy titi de 100 agbo bi a ṣe afiwe pẹlu awọn ẹyin iwukara ti n ṣalaye oncogene ti nṣiṣẹ lọwọlọwọ counterpart Ras2val19.

Awọn esi ti o ni irufẹ ni a gba ni awọn ẹyin mammalini: ifihan si awọn ọlọjẹ iṣọn sẹẹli ti o ni idaabobo ti o ni akọkọ-glucose ti o ni idaabobo lati inu hydrogen peroxide tabi cyclophosphamide (kemikirara ti o jẹ prooxidant) ṣugbọn ko daabobo ẹmu, eku ati glioma eniyan ati awọn ila laini ti iṣan neuroblastoma. Ni ibamu pẹlu awọn akiyesi wọnyi, ọjọ 2 kan ãwẹ ni kiakia o ṣe igbadun iwalaaye ti awọn eku mu pẹlu isoposide to gaju ti o ni ibamu pẹlu awọn eku ti a ko ni fasẹ ati pe o pọju iwalaaye ti neuroblastoma allograftbearing eku ti a bawe pẹlu awọn mice ti o tumọ si-araXXUMX.

Awọn ijinlẹ atẹle ti ri pe idinku ifihan IGF1 ni idahun si aawẹ ṣe aabo glia akọkọ ati awọn neuronu, ṣugbọn kii ṣe glioma ati awọn sẹẹli neuroblastoma, lati cyclophosphamide ati lati awọn agbo ogun pro-oxidative ati aabo awọn fibroblasts oyun inu eku lati doxorubicin29. Awọn eku IGF1-alaini (LID) ẹdọ, awọn ẹranko transgenic pẹlu ifọpa piparẹ ẹda Igf1 eleyi ti o ṣe afihan idinku 70 80% ni kaakiri awọn ipele IGF1 (awọn ipele ti o jọra ti awọn ti aṣeyọri nipasẹ iyara wakati 72 kan ninu awọn eku) 29,125, ni idaabobo lodi si mẹta ninu mẹrin awọn oogun kimoterapi mẹrin ti a danwo, pẹlu doxorubicin.

Awọn ẹkọ-ẹkọ Histology fihan awọn ami ti myopathy ọkan ti o fa doxorubicin ninu awọn eku iṣakoso doxorubicin nikan ṣugbọn kii ṣe ninu awọn eku LID. Ninu awọn adanwo pẹlu awọn ẹranko ti o ni melanoma ti a tọju pẹlu doxorubicin, ko si iyatọ ninu awọn ofin ti ilọsiwaju arun laarin iṣakoso ati awọn eku LID ti ṣe akiyesi, o tọka pe awọn sẹẹli akàn ko ni aabo lati itọju ẹla nipa awọn ipele IGF1 ti o dinku. Sibẹsibẹ, lẹẹkansi, awọn eku LID ti o ni tumo ṣe afihan anfani iwalaaye ti o lafiwe pẹlu awọn ẹranko iṣakoso nitori agbara wọn lati koju majele doxorubicin29. Nitorinaa, ni apapọ, awọn abajade wọnyi jẹrisi pe ilana ofin IGF1 jẹ ilana bọtini nipasẹ eyiti aawẹ n mu ifarada chemotherapy pọ.

A ti lo awọn abuduro dexamethasone ati awọn alatako mTOR ni iṣeduro akàn, boya nitori agbara wọn bi egboogi-emetics ati awọn ọlọjẹ-ara-ara (eyini ni, corticosteroids) tabi fun wọn antitumour awọn ini (ti o jẹ, awọn corticosteroids ati awọn alatako alakikanju). Sibẹsibẹ, ọkan ninu awọn iṣelọpọ akọkọ ati igbagbogbo ti o ni iyatọ awọn ẹdun ara rẹ jẹ hyperglycaemia. Ni ibamu pẹlu imọran ti o pọsi glucose cAMP PKA tani lolobo pe dinku resistance si oro ti kemikali chemotherapeutics12,26,126, mejeeji dexamethasone ati Rii ariwo ti rapamycin ti doxorubicin ni awọn kaadi cardioyocytes ati awọn mice26. O yanilenu pe o ṣee ṣe lati yi iyọdajẹ pada nipasẹ didin gbigbe awọn glucose n ṣaakiri nipasẹ boya aiwẹ tabi insulin injections26.

Awọn ilowosi wọnyi dinku iṣẹ PKA lakoko ti o npọ si iṣẹ AMPK ati nitorinaa muu EGR1 ṣiṣẹ, o tọka si pe ifihan agbara CAMP PKA ṣe ilaja DSR ti o ni iwẹwẹ nipasẹ EGR1 (ref. 26). EGR1 tun ṣe igbega ikosile ti awọn pepitaidi ti ajẹsara, gẹgẹbi peptide atria natriuretic (ANP) ati peptide natriuretic B-type (BNP) ninu awọ ara ọkan, eyiti o ṣe idasi si resistance si doxorubicin. Pẹlupẹlu, ãwẹ ati / tabi FMD le ṣe aabo awọn eku lati inu cardiomyopathy ti o fa doxorubicin nipasẹ gbigbega autophagy, eyiti o le ṣe igbelaruge ilera cellular nipasẹ idinkujade awọn eefun atẹgun ifaseyin (ROS) nipasẹ imukuro ti mitochondria ti ko ṣiṣẹ ati nipa yiyọ awọn akopọ majele.

Ni afikun si idinku kemikira ti ajẹsara majele ti o wa ninu awọn sẹẹli ati iwalaaye ti o pọ si ti awọn eku ti a tọju, ti awọn iyika ti aawẹ mu isọdọtun ọra inu ṣẹ ati ṣe idiwọ imunosuppression ti o waye nipasẹ cyclophosphamide ni ibatan PKA ati ọna ti o ni ibatan IGF1. Nitorinaa, awọn abajade asọtẹlẹ ti o ni ọranyan tọka agbara ti ãwẹ ati awọn FMD lati mu ifarada kimoterapi pọ ati lati yago fun awọn ipa ẹgbẹ pataki. Nitori data iṣoogun akọkọ funni ni atilẹyin siwaju si agbara yii, awọn iwadii iṣaaju wọnyi kọ ọgbọn ti o lagbara fun iṣiro awọn FMD ni awọn iwadii ile-iwosan ti a sọtọ pẹlu awọn TEAE bi aaye ipari akọkọ.

Imoye Ẹdun Ti o Duro Ẹtọ: Nini Ikun Ọgbẹ Awọn akàn

Ti o ba lo nikan, ọpọlọpọ awọn ilowosi ti ijẹun, pẹlu aawẹ ati awọn FMD, ni awọn ipa to lopin lodi si ilọsiwaju ti akàn. Gẹgẹbi iyatọ ti iyasọtọ ti iyatọ (DSS) ipilẹ, awọn apapo ti aawẹ tabi awọn FMD pẹlu itọju keji jẹ pupọ si ni igbega11,12. Kokoro yii ṣe asọtẹlẹ pe, lakoko ti awọn sẹẹli akàn le ni iyatọ si atẹgun atẹgun ati awọn iṣeduro awọn ounjẹ, ọpọlọpọ awọn oriṣi awọn iṣan akàn ko ni le ṣe awọn ayipada ti yoo jẹ ki iwalaaye ni alaini onje alailowaya ati ayika ti o niije ti ipilẹṣẹ nipasẹ sisọpọ ti ãwẹ ati chemotherapy , fun apere. Awọn idanwo ni ibẹrẹ ni oyan aisan igbaya, melanoma ati awọn sẹẹli glioma ri ilọsiwaju paradoxical ninu ikosile awọn jiini ti o niiṣe pẹlu awọn ọmọ-ara tabi ti iṣọn-ara-ara-ribosome ati awọn jiini ipade ni idahun si fasting11,12. Awọn ayipada bẹ ni o wa pẹlu AKT ati aifọwọyi S6K lairotẹlẹ, agbara lati ṣe afihan awọn ibajẹ ROS ati DNA. idaniloju kan si awọn oògùn DNA-bajẹ (nipasẹ DSS) 11.

A ṣe akiyesi idahun ti ko yẹ fun awọn sẹẹli akàn si awọn ipo ti o yipada pẹlu idinku ninu IGF1 ati awọn ipele glucose ti a ṣe nipasẹ ãwẹ tabi awọn FMD bi ọna ṣiṣe bọtini ti o jẹwọ awọn antitumour awọn ohun-ini ti awọn ilowosi ijẹẹmu wọnyi ati iwulo agbara wọn fun yiya sọtọ awọn ipa ti awọn itọju aarun onigbọwọ lori deede awọn sẹẹli aarun buburu 11,12 (Fig 1). Ni laini pẹlu idawọle DSS, awọn iyika igbakọọkan ti aawẹ tabi ti awọn FMD ni o to lati fa fifalẹ idagba ọpọlọpọ awọn oriṣi ti tumọ awọn sẹẹli, ti o wa lati awọn laini sẹẹli tumọ ti o lagbara si awọn sẹẹli lukimia ti lymphoid, ninu asin ati, julọ pataki, lati ni oye awọn sẹẹli akàn si kẹmoterapi, itọju redio ati awọn onidena tyrosine kinase (TKIs) 11,17,22,25,50,54 57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Nipa idinku wiwa glucose ati alekun ọra ti o pọ si? -Oxidation, aawẹ tabi awọn FMD tun le ṣe igbega iyipada kan lati glycolysis aerobic (ipa Warburg) si mitochondrial oxidative phosphorylation ninu awọn sẹẹli akàn, eyiti o ṣe pataki fun mimu idagbasoke sẹẹli akàn ni agbegbe ti ko dara julọ ounjẹ-talaka 50 (Fig. 2). Yipada yii n mu ki iṣelọpọ ROS pọ si11 bi abajade ti iṣẹ atẹgun mitochondrial ti o pọ sii ati pe o le tun fa idinku ninu agbara redox cellular nitori iyọkuro glutathione dinku lati glycolysis ati ọna pentose fosifeti50. Ipapọ idapọ ti ilọsiwaju ROS ati idinku idaabobo ẹda ara ṣe alekun aapọn eefun ninu awọn sẹẹli alakan ati ṣe afikun iṣẹ ti kemikiraraji. Ni akiyesi, nitori iṣẹ ṣiṣe glycolytic giga kan ti iṣelọpọ nipasẹ iṣelọpọ lactate jẹ asọtẹlẹ ti ibinu ati ifaagun metastatic ni ọpọlọpọ awọn oriṣi ti akàn129, awọn ipa egboogi-Warburg ti aawẹ tabi FMD ni agbara lati munadoko paapaa lodi si awọn aarun ibinu ati metastatic.

Yato si iyipada ninu iṣelọpọ agbara, ãwẹ tabi awọn FMD ṣe ifihan awọn iyipada miiran ti o le ṣe igbelaruge DSS ni awọn iṣan akàn aarun pancreatic. Asiko n mu ki ipele ipele ipele ti iṣiro 1 (ENT1) olulu nucleoside, oluta ti gemcitabine kọja pilasima membrane, ti o yori si ilọsiwaju iṣẹ ti oogun yii128. Ninu awọn sẹẹli aarun igbaya, aawẹ n fa idapọ SUMO2 ati / tabi iyipada idapọ SUMO3 ti REV1, DNA polymerase ati p53-abuda protein127. Iyipada yii dinku agbara ti REV1 lati ṣe idiwọ p53, ti o yori si iwe-kikọ alabọde p53 ti o pọ si ti awọn Jiini pro-apoptotic ati, nikẹhin, si iparun sẹẹli akàn (Fig 2). Wẹ tun mu ki agbara ti awọn TKI ti a nṣe ni apapọ lati da idagba sẹẹli akàn ati / tabi iku pọ si ni idiwọ ifagile ifihan MAPK ati, nitorinaa, didena ọrọ pupọ ti igbẹkẹle transcription ifosiwewe transcription ifosiwewe transcription ṣugbọn pẹlu pẹlu idinku gbigbe gbigbe glucose 2.

Lakotan, iwẹwẹ le ṣe atunṣe lekun oluṣeto leptin ati ibẹrẹ tani lolobo pe nipasẹ amuaradagba PR / SET agbegbe 1 (PRDM1) ati nitorinaa ṣe idiwọ ibẹrẹ ati yiyipada ilọsiwaju ti sẹẹli B ati T cell lymphoblastic ńlá aisan lukimia (GBOGBO), ṣugbọn kii ṣe ti myeloid nla aisan lukimia (AML) 55. O yanilenu, iwadi ominira kan ṣe afihan pe awọn iṣaaju B cell ṣe afihan ipo ti ihamọ ainipẹkun ninu glukosi ati awọn ipese agbara ti a fa nipasẹ awọn ifosiwewe transcription PAX5 ati IKZF1 (Ref. 130). Awọn iyipada ninu awọn jiini ti o ṣafọ awọn ọlọjẹ meji wọnyi, eyiti o wa ni diẹ sii ju 80% ti awọn ọran ti pre-B cell ALL, ni a fihan lati mu igbesoke glucose ati awọn ipele ATP pọ si. Sibẹsibẹ, atunkọ PAX5 ati IKZF1 ninu awọn sẹẹli preB-ALL yori si idaamu agbara ati iku sẹẹli. Papọ pẹlu iwadi iṣaaju, iṣẹ yii tọka pe GBOGBO le ni itara si ijẹẹmu ati ihamọ agbara ti a gbe kalẹ nipa aawẹ, o ṣee ṣe aṣoju aṣoju iwosan to dara fun idanwo ipa ti aawẹ tabi FMD.

Ni akiyesi, o ṣee ṣe pe ọpọlọpọ awọn oriṣi sẹẹli akàn, pẹlu AML29, le gba itusilẹ nipasẹ titako awọn iyipada ti iṣelọpọ ti a fi lelẹ nipasẹ aawẹ tabi awọn FMD, iṣeeṣe kan ti o pọ si siwaju sii nipasẹ ẹya ara ẹni ti iṣelọpọ ti o ṣe apejuwe ọpọlọpọ awọn aarun129. Nitorinaa, ibi-afẹde pataki kan fun ọjọ-iwaju ti o sunmọ yoo jẹ lati ṣe idanimọ awọn oriṣi ti aarun ti o ni irọrun julọ si awọn ilana ilana ounjẹ nipa ọna awọn oniṣowo biomarkers. Ni ida keji, nigba ti a ba ni idapo pẹlu awọn itọju aropin, aawẹ tabi awọn FMD ko ni iyọrisi gbigba ti resistance ni awọn awoṣe eku akàn, ati pe itakora si aawẹ ni idapo pẹlu ẹla-itọju jẹ tun wọpọ ni awọn ẹkọ ni vitro, ni titẹnumọ pataki ti idanimọ awọn itọju iwosan pe, nigba ti a ba darapọ pẹlu awọn FMD, ja si awọn ipa majele ti o lagbara si awọn sẹẹli akàn pẹlu majele ti o kere ju si awọn sẹẹli deede ati awọn tisọ 11,17,50,55 57,59,124.

Ohun elo Ẹjẹ Antitumour nipasẹ Ọwẹ tabi FM

Awọn data to ṣẹṣẹ fihan pe ãwẹ tabi awọn FMD nipasẹ ara wọn, ati si iye ti o pọju nigba ti o ba darapọ pẹlu chemotherapy, ti nfa imugboroja awọn ọmọ-ara ati awọn ọmọ-ara bi o ṣe igbelaruge tumọ ikọlu ajesara nipasẹ awọn ilana oriṣiriṣi 25,56,60,124. FMD kan dinku ikosile ti HO1, amuaradagba kan ti o funni ni aabo lodi si ibajẹ ifunni ati apoptosis, ninu awọn sẹẹli akàn ni vivo ṣugbọn ilana HO1 ti a ṣe ilana ni awọn sẹẹli deede124,131. Ilana HO1 ni awọn sẹẹli akàn n ṣalaye idapọ kemistri ti FMD nipasẹ jijẹ CD8 + tumo-infiltrating lymphocyte-dependent cytotoxicity, eyiti o le jẹ irọrun nipasẹ ilana ofin ti awọn sẹẹli T ilana ilana ilana 124 (Fig. 2). Iwadii miiran, eyiti o jẹrisi agbara ti aawẹ tabi awọn FMD ati awọn mimetics CR lati mu ilọsiwaju imunosorin lọna aarun, tumọ si pe awọn ipa aarun onigbọwọ ti aawẹ tabi awọn FMD le waye si amọdaju ti ara ẹni, ṣugbọn kii ṣe alaini autophagy, awọn aarun. Lakotan, iwadi kan ti aipẹ ti ọjọ miiran fun awọn ọsẹ 56 ni apẹẹrẹ akàn aarun asun fihan pe, nipa ṣiṣiṣẹ autophagy ninu awọn sẹẹli akàn, aawẹ ṣe atunṣe ọrọ CD2 ati nitorinaa dinku iṣelọpọ ti adenosine imunosuppressive nipasẹ awọn sẹẹli aarun 73. Nigbamii, a ṣe afihan ilana ofin CD60 nipasẹ aawẹ lati ṣe idiwọ iyipada macrophage si ẹya M73 imunosuppressive phenotype (Fig. 2). Lori ipilẹ ti awọn iwadii wọnyi, o jẹ afilọ lati ro pe awọn FMD le wulo ni pataki dipo tabi ni apapọ pẹlu awọn onidena ayẹwo ajẹsara 2, awọn ajesara aarun tabi awọn oogun miiran ti o tọ antitumour ajesara, pẹlu diẹ ninu awọn chemotherapeutics conventional133.

Awọn ounjẹ ti o ṣẹda ni Awọn Iwọn Asin

Iwoye, awọn abajade ti awọn iwadii ti iṣaaju ti aawẹ tabi awọn FMD ni awọn awoṣe aarun ẹranko, pẹlu awọn awoṣe fun aarun metastatic (Tabili 2), fihan pe aawẹ igbakọọkan tabi awọn FMD ṣe aṣeyọri awọn ipa aarun oniduro ati ki o ni agbara iṣẹ ti kemikirara ati awọn TKI lakoko ṣiṣe aabo ati awọn ipa imularada. ni ọpọlọpọ awọn ara 22,25. Aṣeyọri awọn ipa kanna laisi aawẹ ati / tabi awọn FMD yoo nilo idanimọ akọkọ ati lẹhinna lilo ọpọlọpọ awọn ti o munadoko, gbowolori ati awọn oogun majele nigbagbogbo ati pe yoo ṣee ṣe laisi anfani ti fifaabo aabo sẹẹli ilera. O jẹ akiyesi pe o kere ju awọn ẹkọ meji ti o gbawẹ ni idapo pẹlu chemotherapy fihan pe o jẹ idawọle nikan ti o lagbara lati ṣaṣeyọri boya awọn ifunra ti o pari tabi iwalaaye igba pipẹ ni ida to ṣe deede ti awọn ẹranko ti a tọju11,59

Awọn KDs Chronic tun fihan a tumọ ipa idaduro-idagba nigba lilo bi monotherapy, pataki ni awọn awoṣe asin akàn ọpọlọ77,78,80 82,84,134. Gliomas ninu awọn eku ti a tọju lori KD onibaje ti dinku ikosile ti anhydrase alami asami hypoxia 9 ati ti ifosiwewe hypoxia inducible 1 ?, dinku ifosiwewe iparun-? Ibẹrẹ ifisilẹ B ati idinku ikosile ami ami iṣan (iyẹn ni, olugba ifosiwewe idagba iṣan ti iṣan 2, matrix metalloproteinase 2 ati vimentin) 86. Ninu awoṣe eku intracranial ti glioma, awọn eku jẹun KD kan ti o han ni alekun išeduro-koriko inu ati awọn idahun apọju adaptive eyiti o ni ilaja akọkọ nipasẹ awọn sẹẹli CD8 + T79. Awọn KD ni a fihan lati mu iṣẹ-ṣiṣe ti karboplatin dara, cyclophosphamide ati itọju redio ni glioma, akàn ẹdọfóró ati awọn awoṣe asin neuroblastoma73 75,135. Ni afikun, iwadi ti o ṣẹṣẹ fihan pe KD le wulo pupọ ni apapo pẹlu awọn onigbọwọ PI3K72. Nipa didena insulini tani lolobo pe, awọn wọnyi nṣe igbelaruge iṣan glycogen ninu ẹdọ ati ki o dẹkun idamu glucose ninu iṣan egungun, eyi ti o nyorisi si iyipo. hyperglycaemia ati si isulini isanpada isanpada lati inu oronro (iṣẹlẹ ti a mọ ni esi insulin ). Ni Tan, eyi ró ni awọn ipele insulini, eyiti o le fa, ni pataki ni awọn alaisan ti o ni itusulu, mu PI3K mTOR ṣiṣẹ tani lolobo pe in èèmọ, bayi lagbara limiting the benefit of PI3K inhibitors. A fihan pe KD wa ni doko gidi ni idena ifọrọjade insulin ni idahun si awọn oloro wọnyi ati lati ṣe iṣeduro iṣeduro iṣẹ anticancer wọn ninu isin. Nikẹhin, gẹgẹbi iwadi kan ninu awoṣe cachexia ti o ni ipa ti ara korin (awọn oporo MAC16), KDs le ṣe iranlọwọ lati dena pipadanu isopọ ti ara ati ailera-ara ni awọn alaisan ti o ni akàn85.

CR dinku tumorigenesis ninu awọn awoṣe aarun asin jiini, awọn awoṣe eku pẹlu tumorigenesis lẹẹkọkan ati awọn awoṣe asin akàn carcinogen, bakanna ninu awọn ọbọ91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Ni ifiwera, iwadi kan wa pe CR lati ọjọ-ori gangan n mu iṣẹlẹ ti awọn neoplasms sẹẹli pilasima pọ si ni awọn eku C57Bl / 6 Sibẹsibẹ, ninu iwadi kanna, CR tun fa gigun gigun ni iwọn to 139%, ati pe alekun ti a ṣe akiyesi ni isẹlẹ akàn ni a sọ si gigun gigun ti awọn eku ti o ngba CR, ọjọ-ori eyiti oporo-ara eku ti o njẹri CR kú ati ipin ogorun oporo-ara Awọn eku ti njẹri CR ti o ku. Bayi, awọn onkọwe pari pe CR le jasi igbega ati / tabi ilosiwaju ti awọn aarun ti lymphoid to wa tẹlẹ. Aṣiro-onínọmbà ti ṣe afiwe CR onibaje pẹlu CR ni ibamu pẹlu awọn agbara wọn lati dabobo akàn ni awọn ọṣọ ṣe ipinnu pe CRI ti o ni ibamu laarin awọn ẹya ara eniyan ni o ni ipa diẹ sii, ṣugbọn o jẹ kere si ni awọn awoṣe ti o ni iṣiro ti o ni iṣiro daradara. CR ti han lati fa fifalẹ tumọ idagba ati / tabi lati ṣe igbesi-aye iwa iṣọ oriṣiriṣi oriṣiriṣi oriṣiriṣi akàn aisan, pẹlu ọjẹ-ara ti ara-ara ati akàn pancreatic140,94 ati neuroblastoma81.

Pataki, CR dara si awọn iṣẹ-ṣiṣe ti anticancer itoju ni orisirisi awọn akàn si dede, pẹlu awọn iṣẹ-ṣiṣe ti ẹya antiIGF1R agboguntaisan (ganitumab) lodi si itọ cancer141, cyclophosphamide lodi si neuroblastoma cells135 ati autophagy itiju ni xenografts ti HRAS-G12Vtransformed leti omo Asin Àrùn epitelia cells100. Sibẹsibẹ, CR tabi KD ni apapo pẹlu awọn itọju ti ajẹsara antikancer dabi ẹnipe o ko ni agbara ju ãwẹ lọ. Iwadi imọran wa pe, ni idakeji si adẹwẹ nikan, CR nikan ko le dinku idagba ti o ti n dagba GL26 gusema giramu ati pe, lẹẹkansi, ni idakeji si iwẹwẹ kukuru, CR ko mu iṣẹ ṣiṣe cisplatin pọ si 4T1 igbaya iworo51. Ninu iwadi kanna, ãwẹ tun jẹ ki o ni irọrun diẹ sii ju CR ati KD kan lọ ni pipin ifaragba ti doxorubicin51. Biotilẹjẹpe iwẹwẹ tabi FMD, CR ati KD ṣe iṣe ki o si ṣe amuṣedede lori afẹfẹ tani lolobo pe awọn ọna, igbadun tabi FMD yoo ni ipa lori awọn iṣiro iru bẹ ni ọna ti o ga julọ ni akoko igbati agbara lile kan ti iye to pọju ọjọ diẹ.

Awọn alakoso refeeding le lẹhinna ojurere imularada ti ile-ọmọ ti gbogbo ara ti ara ṣugbọn tun muu ṣiṣẹ ati awọn ilọsiwaju ti o le ṣe igbelaruge awọn idanimọ ati igbesẹ ti tumọ ati ki o ṣe atunṣe awọn sẹẹli ilera. CR ati KD jẹ awọn iṣiro onibaje ti o le ṣe atunṣe ọna ti o dara fun ara ẹni, o ṣeeṣe laisi atẹle awọn ọna ti o ṣe pataki lati mu awọn igbelaruge awọn egboogi anticancer ṣiṣẹ, lakoko ti o n gbe idiwọ pataki kan ati nigbagbogbo igbaduro pipadanu ilọsiwaju. CR ati KD gẹgẹbi ilana aijẹẹjẹ ti o jẹun ni awọn alaisan ti o ni akàn ni o rọrun lati ṣe ati pe o le jẹ awọn ewu ilera. CR yoo ṣe yorisi pipadanu pipadanu ti igbẹhin ara eniyan ati idinku awọn homonu sitẹriọdu ati o ṣeeṣe functionNNUMX. Awọn KDs onibaje tun ni nkan ṣe pẹlu iru bii o kere si igbega 142 pupọ. Bayi, igbadun akoko ati awọn akoko FMD duro pẹ to kere ju awọn ọjọ 143 ti a lo pẹlu awọn itọju ailera ti o ni agbara to ga julọ lati ṣe atunṣe itọju akàn nigba ti o dinku awọn ipa-ipa rẹ. Paapa, o ṣe pataki lati ṣe ayẹwo ipa ti sisopọ awọn FMDs igbakọọkan, KDs onibaje ati awọn itọju apẹrẹ, paapa fun itọju ti awọn aarun buburu bi glioma.

Asẹ ati Awọn FMD ni Iṣena Idena

Awọn ẹkọ nipa igun-jijin ati awọn ijinlẹ ninu awọn ẹranko, pẹlu awọn opo108,109,144, ati awọn eniyan n ṣe atilẹyin fun imọran pe CR onibaje ati igbakugba igbagbogbo ati / tabi FMD le ni awọn idibajẹ akàn-ẹjẹ ninu eniyan. Sibe, CR ko ṣee ṣe ni ilu gbogbogbo nitori awọn idi ti ibamu ati si awọn ipa ti o ṣeeṣe115. Nitorina, lakoko awọn iṣeduro ti iṣeduro ti awọn ounjẹ lati fẹ (tabi lati yago) ati awọn iṣeduro igbesi aye lati dinku ewu ewu jẹ ti ṣeto VNUMX, ipinnu bayi ni lati ṣe idanimọ ati, boya, ṣe atunṣe daradara, awọn igbelaruge ẹgbẹ ati ṣe ayẹwo iṣiro akàn-idibajẹ ninu awọn isẹ-iwosan.

Gẹgẹbi a ti sọ tẹlẹ, awọn akoko FMD fa ilọsiwaju ti IGF1 ati glucose ati upregulation ti IGFBP1 ati awọn ara ketone, eyi ti o yipada bi awọn ti o ṣe nipasẹ iwẹwẹ ati pe o jẹ awọn oludasile ti response22 azara. Nigbati awọn kọn C57Bl / 6 (eyi ti o dagbasoke lẹẹkanna èèmọ, nipataki awọn lymphomas, bi wọn ti jẹ ọjọ ori) ti jẹ iru FMD bẹẹ fun 4 ọjọ lẹmeji si oṣu ti o bẹrẹ lakoko ọjọ-ori ati idaduro aditi libitum ni akoko laarin awọn akoko FMD, awọn iṣẹlẹ ti neoplasms ti dinku lati iwọn 70% ni awọn eku lori iṣakoso ounjẹ si 40% ninu eku ni ẹgbẹ FMD (ohun-ìwò 43% idinku) 22. Ni afikun, awọn FMD o felomiran nipa lori 3 osu awọn iṣẹlẹ ti neoplasm jẹmọ iku, ati awọn nọmba ti eranko pẹlu ọpọ ajeji awọn egbo wà diẹ ẹ sii ju threefold ti o ga ninu awọn iṣakoso ẹgbẹ ju ninu awọn FMD eku, o nfihan wipe ọpọlọpọ awọn èèmọ ninu eku FMD ko kere tabi ibinu.

Iwadii ti tẹlẹ ti igbadun ọjọ miiran, eyi ti a ṣe ni awọn eku-ilu-apapọ fun apapọ awọn osu 4, tun ri pe iwẹwẹ dinku ti lymphoma, ti o mu lati 33% (fun awọn ẹkun iṣakoso) si 0% (ni fasẹnti eranko) 145, biotilejepe nitori igba kukuru ti iwadi naa o jẹ aimọ boya iru satẹẹwẹ yi ni idaabobo tabi ṣe idaduro igba diẹ. tumọ ibẹrẹ. Pẹlupẹlu, ọjọ-ọjọ ọjọwẹ ni kiakia 15 ọjọ fun osu kan ti o ni kikun omi nikan, lakoko ti o wa ni idaduro FMD ti a ṣe apejuwe awọn eku oke ti o wa lori ounjẹ ti o pese iye owo ti o ni opin fun 8 ọjọ nikan fun osu. Ninu eda eniyan, 3 ti waye ni a 5-ọjọ FMD lẹẹkan osu kan won han lati din inu isanraju ati awọn asami ti igbona bi daradara bi IGF1 ati glukosi awọn ipele ni wonyen pẹlu pele ipele ti awọn wọnyi markers62, o nfihan pe igbakọọkan lilo ti ẹya FMD le oyi ni awọn ipa idena fun isanraju-ti o ni ibatan tabi ipalara-ara, ṣugbọn awọn miiran, awọn aarun buburu ninu eniyan, bi a ṣe han fun awọn eniyan mii22.

Nitorina, awọn ipinnu ti a ṣe ileri ti awọn iṣiro-kọn-ni-ni-kọn da pọ pẹlu awọn alaye ilera lori ipa ti FMD lori awọn okunfa ewu ti o ni ibatan aisan, pẹlu akàn62, ṣe iranlọwọ fun awọn imọ-ẹrọ IDD ti o wa ni iwaju ti FMD gẹgẹbi ọpa ti o ṣeeṣe lati ṣe idiwọ akàn, ati awọn miiran ti o ni ibatan awọn ipo onibaje, ninu awọn eniyan.

Imọ-iwosan ni Oncology

Iwadi mẹrin ti o ṣee ṣe nipa azu ati awọn FMD ni awọn alaisan ti o nmu kemikirara ti a ti jade bi ti oni52,53,58,61. Ni a irú jara ti 10 alaisan ayẹwo pẹlu orisirisi orisi ti akàn, pẹlu igbaya, itọ, ọjẹ, ti ile-, ẹdọfóró ati oesophageal akàn, ti o atinuwa gbawẹ fun soke lati 140hours ṣaaju ki o to ati / tabi soke si 56hours wọnyi kimoterapi, ko si pataki ẹgbẹ igbelaruge ṣẹlẹ nipa jiwẹ ara rẹ ju ti ebi ati ina-ori ti a sọ58. Awọn alaisan (mẹfa) ti o ni itọju chemotherapy pẹlu ati laisi ãwẹ ṣe alaye ilọkuro nla ni rirẹ, ailera ati awọn iṣẹlẹ ikolu ti aarun ayọkẹlẹ nigba ti ãwẹ. Pẹlupẹlu, ninu awọn alaisan ti eyiti a le ṣe ayẹwo ilọsiwaju akàn, aiwẹ ko ni dena awọn idinku ti o ni idoti ti ẹtan ni iwọn didun tumọ tabi ni awọn aami alatako. Ni miiran iwadi, 13 obirin pẹlu HER2 (tun mo bi ERBB2) odi, ipele II / III igbaya akàn gbigba Neo-adjuvant taxotere, adriamycin ati cyclophosphamide (TAC) kimoterapi won ti aileto to sare (omi nikan) 24hours ṣaaju ati lẹhin bẹrẹ kimoterapi tabi si ounjẹ gẹgẹbi itọnisọna standardNNUMX.

A gba akoko gbigba ni kukuru ati dinku isubu ninu erythrocyte tumọ si ati iye thrombocyte ka awọn ọjọ 7 lẹhin itọju ẹla. O yanilenu, ninu iwadi yii, awọn ipele ti? -H2AX (ami ti ibajẹ DNA) ni alekun 30minutes lẹhin kẹmoterapi ninu awọn leukocytes lati awọn alaisan ti ko gbawẹ ṣugbọn kii ṣe ni awọn alaisan ti o ti gbawẹ. Ninu ilosoke iwọn lilo ti aawẹ ni awọn alaisan ti o ngba kẹmoterapi ti o da lori Pilatnomu, awọn alaisan 20 (ti a ṣe itọju akọkọ fun boya urothelial, ọjẹ ara tabi aarun igbaya) ni a ti sọtọ lati yara fun 24, 48 tabi 72hours (pin bi 48hours ṣaaju ki o to itọju ati 24hours lẹhin itọju ẹla-ara. 53. Awọn abawọn ṣiṣe (ti a ṣalaye bi mẹta tabi diẹ sii ninu awọn akọle mẹfa ninu ẹgbẹ kọọkan ti n gba? 200kcal fun ọjọ kan lakoko akoko iyara laisi apọju apọju) ni a pade. Awọn oro ti o ni ibatan aawẹ wà ni gbogbo igba 2 tabi isalẹ, wọpọ julọ jẹ ailera, orififo ati dizziness. Bi ni išaaju iwadi, dinku DNA bibajẹ (bi ri nipa comet itupalẹ) ni leukocytes lati wonyen ti o gbàwẹ fun o kere 48hours (bi akawe pẹlu wonyen ti o gbàwẹ fun nikan 24hours) le tun ṣee wa-ri ni kekere yi iwadii. Ni afikun, a nonsignificant aṣa si ọna kere ite 3 tabi ite 4 neutropenia ni alaisan ti o gbààwẹ fun 48 ati 72hours dipo awon ti o gbàwẹ fun nikan 24hours ti a tun ni akọsilẹ.

Laipe laipe, a ti ṣe idaniloju idanwo adarọ-iwosan ti o ni aiṣedede ni igbeyewo awọn ipa ti FMD lori didara ti aye ati awọn ipa ẹgbẹ ti chemotherapy ni apapọ awọn alaisan 34 pẹlu igbaya tabi oṣan ara ovan61. FM jẹ ti ojoojumọ gbigbe kalori ti <400kcal, nipataki nipasẹ awọn oje ati awọn omitooro, bẹrẹ 36 48hours ṣaaju ibẹrẹ ti ẹla ati ti o duro titi di 24hours lẹhin ipari ti ẹla-ara. Ninu iwadi yii, FMD ṣe idiwọ idinku ihuwasi ti ẹla-ara ni didara igbesi aye ati pe o tun dinku rirẹ. Lẹẹkansi, ko si awọn iṣẹlẹ odi pataki ti FMD ti a royin. Ọpọlọpọ awọn iwadii ile-iwosan miiran ti awọn FMD ni apapo pẹlu ẹla itọju tabi pẹlu awọn oriṣi miiran ti awọn itọju ti nṣiṣe lọwọ lọwọlọwọ nlọ lọwọ ni awọn ile-iwosan AMẸRIKA ati Yuroopu, nipataki ni awọn alaisan ti a ṣe ayẹwo pẹlu ọmu tabi ọgbẹ pirositeti63,65 68. Iwọnyi jẹ boya awọn iwadii ile-iwosan apa kan lati ṣe ayẹwo ailewu FMD ati iṣeeṣe tabi awọn iwadii ile-iwosan ti a sọtọ ti o n fojusi boya ipa ti FMD lori majele ti kẹmoterapi tabi lori didara igbesi aye ti awọn alaisan lakoko kẹmoterapi funrararẹ. Lapapọ, awọn ijinlẹ wọnyi ti forukọsilẹ lori awọn alaisan 300 bayi, ati pe awọn abajade akọkọ wọn nireti lati wa ni 2019.

Awọn italaya ni Ile-iwosan naa

Iwadii ti igbaradi asiko tabi ti FMD ni oncology ko ni aibalẹ ọkan, paapaa ni ibatan si awọn idibajẹ pe iru iru ilana ti onjẹun le ṣaakasi atekora, sarcopenia, ati cachexia ni awọn alaisan ti a ti pinnu tabi alailagbara (fun apẹẹrẹ, awọn alaisan ti o dagbasoke anorexia nitori abajade ti ẹla-itọju) 18,19. Sibẹsibẹ, ko si awọn iṣẹlẹ ti àìdá (loke ipele 3) pipadanu iwuwo tabi ti aito ni a royin ninu awọn iwadii ile-iwosan ti aawẹ ni apapo pẹlu ẹla ti a tẹjade bi ti bayi, ati awọn alaisan wọnyẹn ti o ni iriri pipadanu iwuwo lakoko aawẹ nigbagbogbo gba iwuwo wọn pada ṣaaju ọmọ ti o tẹle laisi ipalara ti o ṣee ṣe. Laibikita, a ṣeduro pe anorexia igbakọọkan ati awọn igbelewọn ipo ijẹẹmu nipa lilo awọn ọna ti o jẹ deede goolu 18,19,146-150 yẹ ki o jẹ apakan apakan ti awọn ẹkọ wọnyi ati pe eyikeyi aiṣedede ti ounjẹ ti o tẹle ninu awọn alaisan ti o ngba aawe ati / tabi awọn FMD ti wa ni atunse ni kiakia.

ipinnu

Awẹ igbakọọkan tabi awọn FMD nigbagbogbo nfi awọn ipa aarun alakan lagbara han ni awọn awoṣe aarun asin pẹlu agbara lati ni agbara chemoradiotherapy ati awọn TKI ati lati fa ajesara alatako. Awọn iyipo FMD ṣee ṣe diẹ sii ju awọn ilana ijẹẹmu onibaje lọ nitori wọn gba awọn alaisan laaye lati jẹun ounjẹ ni igbagbogbo lakoko FMD, ṣetọju ounjẹ deede laarin awọn iyika ati pe ko mu abajade pipadanu iwuwo ti o lewu ati o ṣee ṣe awọn ipa ibajẹ lori ajesara ati awọn eto endocrine. Paapaa, bi awọn itọju ainiduro, aawẹ igbakọọkan tabi awọn iyipo FMD yoo ṣe afihan ipa ti o lopin si awọn èèmọ ti a fi idi mulẹ. Ni otitọ, ninu awọn eku, aawẹ tabi awọn FMD ni ipa lori ilọsiwaju ti nọmba awọn aarun kanna bakanna si itọju ẹla, ṣugbọn nikan, wọn kii ṣe deede ipa ti a gba ni apapo pẹlu awọn oogun aarun eyiti o le ja si iwalaaye ti ko ni akàn11,59. Nitorinaa, a dabaa pe o jẹ idapọ awọn iyipo FMD igbakọọkan pẹlu awọn itọju bošewa ti o ni agbara ti o ga julọ lati ṣe igbega iwalaaye laisi aarun ninu awọn alaisan, bi a ti daba nipasẹ awọn awoṣe asin11,59 (Fig 3).

Ibasepo yii le ni ipalara pupọ fun idi pupọ: akọkọ, awọn oògùn akàn ati awọn itọju miiran le jẹ moko, ṣugbọn ipin kan ti awọn alaisan ko ni idahun nitori awọn aami-akàn nlo awọn ilana ti o ni imọran miiran ti o yori si iwalaaye. Awọn ọna miiran ti iṣelọpọ miiran ni o nira pupọ lati fowosowopo labẹ awọn aawọ tabi awọn ipo FM nitori awọn aipe tabi awọn ayipada ninu glucose, diẹ ninu awọn amino acid, awọn homonu, ati awọn idiyele idagbasoke, ati pẹlu awọn ọna miiran ti a ko mọ ti o yorisi iku iku. Keji, sisẹ tabi awọn FMD le dena tabi dinku idaduro resistance. Kẹta, azura tabi awọn FMD ṣe idaabobo awọn sẹẹli deede ati awọn ara lati awọn ipa ẹgbẹ ti iṣẹlẹ ti awọn orisirisi oògùn aarun. Lori ipilẹ ti o ṣe deede ati awọn ẹri iwosan ti agbara, ailewu ati ipa (ni idinku IGF1, ọra visceral ati awọn okunfa ewu inu ọkan ati ẹjẹ), Awọn FMD tun han bi ọna ti onjẹ ti a le yanju lati ṣe iwadi ni idena akàn. Ipenija pataki kan ni iwaju yoo jẹ lati ṣe idanimọ awọn èèmọ ti o jẹ awọn oludiran to dara julọ lati ni anfani lati aawẹ tabi awọn FMDs. Paapaa ninu awọn aami akàn ti o dabi enipe o kere si idahun si awọn aawẹ tabi awọn FMD, o le tun ṣee ṣe lati ṣe idanimọ awọn ilana ti resistance ati lati daaapọ pẹlu awọn oloro to le ṣe atunṣe iyọdi naa. Ni ọna miiran, o yẹ ki a ṣe itọju diẹ pẹlu awọn ounjẹ miiran, paapaa bi o ba ga ni awọn kalori, bi wọn ṣe le mu ki o bori ati ki o ko ni idiwọ idagba ti awọn aarun kan. Fun apẹẹrẹ, awọn KD yoo mu sii idagba ti awoṣe melanoma pẹlu BRAF ti o ni iyipada ninu awọn eniyan mii123, ati pe a tun royin lati mu ki ikun ni kiakia ni iṣọ AML model72.

Pẹlupẹlu, o ṣe pataki lati lo awọn FMD pẹlu oye ti awọn ilana ti igbese, niwon agbara wọn ti o ba lo ni ti ko tọ le ṣe awọn iyipada buburu. Fun apẹẹrẹ, nigbati awọn eku ti fasẹ ati ki o ṣe abojuto pẹlu ikunra ti o lagbara ṣaaju ki o to tun pada, eyi yoo mu ki idagba ti aberrant foci inu ẹdọ, ategun ati rectum nigba ti a bawe pẹlu awọn eku ti a ko fasẹ151,152. Biotilẹjẹpe awọn ilana ti o ni ipa ninu ipa yii ko ni oye, ati awọn foci wọnyi le ti ko ni èèmọ, Awọn ijinlẹ wọnyi daba pe akoko to kere julọ ti 24 48hours laarin itọju ẹla ati ipadabọ si ounjẹ deede jẹ pataki lati yago fun apapọ awọn ifihan agbara ti o wa ni akoko atunkọ lẹhin ti iwẹwẹ pẹlu awọn ipele giga ti awọn oogun ti o maje bi chemotherapy. Awọn iwadii ile-iwosan ti aawẹ tabi FMD ni awọn alaisan ti o ngba kimoterapi ṣe atilẹyin iṣeeṣe rẹ ati aabo gbogbogbo52,53,58,61. Ninu iwadii ti a sọtọ ti o kere ju ti o forukọsilẹ awọn alaisan 34, FMD ṣe iranlọwọ fun awọn alaisan lati ṣetọju didara igbesi aye wọn lakoko itọju ailera ati dinku rirẹ61. Ni afikun, awọn alaye akọkọ ni imọran agbara ti aawẹ tabi awọn FMD lati dinku ti o ni iṣiro chemotherapy Awọn ibajẹ DNA ni awọn sẹẹli ilera ni awọn alaisan52,53.

Awọn iwadii ile-iwosan ti nlọ lọwọ ti awọn FMD ni awọn alaisan ti o ni akàn63,65 68 yoo pese awọn idahun to fẹsẹmulẹ siwaju si boya boya o ṣe ilana awọn FMD igbakọọkan ni apapo pẹlu awọn aṣoju alatako alamọmọ ṣe iranlọwọ imudara ifarada ati iṣẹ ti igbehin. O ṣe pataki lati ronu pe awọn FMD kii yoo munadoko ninu idinku awọn ipa ẹgbẹ ti awọn itọju aarun ni gbogbo awọn alaisan ati pe bakan naa ni wọn yoo ṣiṣẹ lati mu ilọsiwaju ti gbogbo awọn itọju ṣiṣẹ, ṣugbọn wọn ni agbara nla lati ṣe bẹ o kere ju fun ipin kan ati ṣeeṣe fun ipin pataki ti awọn alaisan ati awọn oogun. Alailera tabi awọn alaisan ti ko ni ounjẹ to dara tabi awọn alaisan ti o ni ewu aijẹ ajẹsara ko yẹ ki o forukọsilẹ ni awọn iwadii ile-iwosan ti aawẹ tabi awọn FMD, ati ipo ijẹẹmu alaisan ati anorexia yẹ ki o wa ni abojuto ni pẹlẹpẹlẹ jakejado awọn iwadii ile-iwosan. O yẹ gbigbemi ti awọn ọlọjẹ, awọn ohun elo pataki ọra, awọn vitamin ati awọn ohun alumọni ti a jọpọ, ni ibi ti o ti ṣee ṣe, pẹlu ina ati / tabi ipo ti o ni agbara ti o fẹ lati pọ si iṣan ibi- o yẹ ki o lo laarin iwọnwẹ tabi akoko FMD fun awọn alaisan lati ṣetọju bodyNanX body body health. Ọna yii yoo jẹ ki awọn anfani ti aawẹ tabi awọn FMD mu iwọn pọ si ni akoko kanna bo awọn alaisan kuro ni ailera.

To jo:

• 

• 

• 

•