Aawẹ Ati akàn: Awọn ilana iṣọn ara Ati Ohun elo Iṣoogun

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ati Valter D. Longo

Ajọpọ | Ipalara ti awọn sẹẹli akàn si isinmi ti ounjẹ ati igbẹkẹle wọn lori awọn iṣelọpọ kan pato jẹ awọn ami-ara ti akàn. Ãwẹ tabi awọn ounjẹ mimu ti o yara (DDD) yorisi awọn iyipada ti o tobi ni awọn okunfa idagba ati ni awọn ipele ti iṣelọpọ, ti o npese agbegbe ti o le din agbara awọn ẹyin ti iṣan lati mu ki o si yọ ninu ewu ati bayi mu awọn ipa ti awọn itọju apẹrẹ. Pẹlupẹlu, ãwẹ tabi awọn FMD mu alekun si chemotherapy ni deede ṣugbọn kii ṣe awọn iṣan akàn ati igbelaruge atunṣe ni awọn awọ ti o tọ, eyi ti o le ṣe iranlọwọ lati dẹkun awọn itọju ti ẹtan ti o ni ewu ati ẹmi ti o lewu. Lakoko ti awọn alaisan ti ko ni alaafia, awọn ẹranko ati awọn işẹgun iwosan fihan pe awọn iṣoro ti awọn FMD kekere kalori ṣee ṣe ati ailewu ailewu. Ọpọlọpọ awọn iwadii idanwo ti o ṣe ayẹwo awọn ipa ti azu tabi awọn FMD lori awọn iṣẹlẹ ikolu ti nṣiṣeye ati lori awọn esi ti o ṣiṣẹ jẹ ti nlọ lọwọ. A ṣe igbimọ pe apapo awọn FMD pẹlu chemotherapy, immunotherapy tabi awọn itọju miiran duro ni ipilẹ ti o ni ileri ti o ni ileri lati mu ilọsiwaju itọju dara, dena idaduro resistance ati dinku awọn ipa ẹgbẹ.

Ounjẹ ati awọn nkan ti o jọmọ igbesi aye jẹ awọn ipinnu pataki ti eewu ti idagbasoke alakan, pẹlu awọn aarun kan jẹ diẹ ti o gbẹkẹle awọn iwa ijẹẹmu ju awọn omiiran lọ1�9. Ni ibamu pẹlu ero yii, isanraju ti wa ni ifoju si iroyin fun 14% si 20% ti gbogbo iku ti o ni ibatan akàn ni United States7, ti o yori si awọn itọnisọna lori ounjẹ ati iṣẹ ṣiṣe ti ara fun idinku eewu idagbasoke akàn6. Ni afikun, ti a fun ni ifarahan ti awọn sẹẹli alakan, ṣugbọn kii ṣe ti awọn ara deede, lati ṣe aigbọran si awọn ifihan agbara-idagbasoke (nitori awọn iyipada oncogenic) 10 ati ailagbara wọn lati ṣe deede deede si awọn ipo ãwẹ11,12, iwulo dagba ni o ṣeeṣe pe awọn ounjẹ ti o ni opin kalori le tun di apakan pataki ti idena akàn ati, boya, ti itọju alakan gẹgẹbi ọna lati mu ipa ati ifarada ti awọn aṣoju anticancer pọ si.

Paapaa botilẹjẹpe ninu ọdun mẹwa sẹhin a ti jẹri awọn ayipada airotẹlẹ ati awọn ilọsiwaju iyalẹnu ni itọju alakan14,15, iwulo pataki kan wa fun imunadoko diẹ sii ati, o ṣee ṣe, awọn isunmọ itọju fun awọn èèmọ ṣugbọn paapaa, ati gẹgẹ bi pataki, fun awọn ọgbọn lati dinku ẹgbẹ. awọn ipa ti awọn itọju akàn15,16. Ọrọ ti awọn iṣẹlẹ ikolu ti pajawiri ti itọju (TEAEs) jẹ ọkan ninu awọn idiwọ bọtini ni oncology iṣoogun15,16. Ni otitọ, ọpọlọpọ awọn alaisan ti o ni akàn ni iriri nla ati / tabi awọn ipa ẹgbẹ igba pipẹ ti awọn itọju alakan, eyiti o le nilo ile-iwosan ati awọn itọju ibinu (gẹgẹbi awọn oogun apakokoro, awọn okunfa idagbasoke haematopoietic ati gbigbe ẹjẹ) ati ni ipa gidi ga didara igbesi aye wọn (fun apẹẹrẹ, kimoterapi ti fa. neuropathy agbeegbe)16. Nitorinaa, awọn ilana imukuro majele ti o munadoko jẹ atilẹyin ati ifojusọna lati ni ipa iṣoogun pataki, awujọ ati eto-ọrọ aje15,16.

Awọn ọmọ wẹwẹ n mu awọn sẹẹli ti o ni ilera lati tẹ isinku fifọ ati ipo idaabobo ti o ni idaabobo ti o dabobo wọn lodi si awọn ẹgan toje ti a yọ lati awọn oogun anticancer nigba ti o ni imọran awọn oriṣiriṣi awọn sẹẹli ti awọn akàn si awọn ohun elo yii11,12,17. Iwadi yi tumọ si pe iṣeduro kan ti o niiṣe pẹlu ounjẹ nikan le ṣe iranlọwọ lati ṣe atunṣe awọn oriṣiriṣi ati pe o ṣe pataki pataki ti itọju ailera.

Ni akọsilẹ ọrọ yii, a ṣagbeye awọn ohun elo ti o wa fun lilo fifẹ tabi awọn ounjẹ ti nmu-fast (FMDs) lati ṣagbe awọn ile-iṣẹ ti o tun jẹ ṣugbọn lati daabobo ati lati ṣe itọju akàn. A tun ṣe apẹẹrẹ awọn apaniyan ti ọna yii ti o ni igbeyewo E18,19 ati awọn iwadii ti iṣawari ti a tẹjade ati ti nlọ lọwọ eyiti a ti lo awọn alawẹwẹ tabi awọn FMD fun awọn alaisan ti o ni akàn.

Idahun Eto-ara & Cellular

Ãwẹ nyorisi awọn ayipada ninu iṣẹ-ṣiṣe ti ọpọlọpọ awọn ọna ipa ti iṣelọpọ ti o ni nkan ṣe pẹlu yipada sinu ipo ti o le ṣe agbara agbara ati awọn iṣelọpọ lilo awọn orisun carbon ti a tu nipataki lati inu adipose tissu ati ni apakan lati isan. Awọn iyipada ninu awọn ipele ti awọn onibaje awọn homonu ati awọn metabolites tumọ si idinku ninu pipin alagbeka ati iṣẹ-iṣe ti iṣelọpọ ti awọn sẹẹli ti o tọ ati ki o dabobo bo wọn lati awọn ẹgan kemikirasie11,12. Awọn ẹyin akàn, nipa aigbọran awọn ilana idagba ti idaabobo nipasẹ awọn ipo ibanujẹ yii, le ni idakeji idakeji awọn sẹẹli deede ati nitorina ni a ṣe ni imọran si chemotherapy ati awọn iwosan miiran ti akàn.

Idahun Systemic Lati Sare

Idahun si ãwẹ jẹ orchestrated ni apakan nipasẹ awọn ipele kaakiri ti glukosi, insulin, glucagon, homonu idagba (GH), IGF1, glucocorticoids ati adrenaline. Lakoko ipele ibẹrẹ lẹhin gbigba, eyiti o jẹ deede awọn wakati 6 si 24, awọn ipele hisulini bẹrẹ lati ṣubu, ati awọn ipele glucagon dide, igbega didenukole awọn ile itaja glycogen ẹdọ (eyiti o rẹwẹsi lẹhin awọn wakati 24) ati itusilẹ abajade ti glukosi fun agbara.

Glucagon ati awọn ipele kekere ti hisulini tun ṣe iwuri iparun ti awọn triglycerides (eyiti o jẹ eyiti a fipamọ julọ ni àsopọ adipose) sinu glycerol ati awọn acids ọra ọfẹ. Lakoko aawẹ, ọpọlọpọ awọn ara lo awọn acids olora fun agbara, lakoko ti ọpọlọ da lori glucose ati lori awọn ara ketone ti a ṣe nipasẹ awọn hepatocytes (awọn ara ketone le ṣee ṣe lati acetyl-CoA ti ipilẹṣẹ lati ọra acid? -Oxidation tabi lati amino acids ketogeniki). Ninu apakan ketogeniki ti aawẹ, awọn ara ketone de awọn ifọkansi ni ibiti millimolar, ni igbagbogbo bẹrẹ lẹhin ọjọ 2 3 lati ibẹrẹ ti iyara. Paapọ pẹlu glycerol ti o ni ọra ati amino acids, awọn ara ketone idana gluconeogenesis, eyiti o ṣetọju awọn ipele glucose ni ifọkansi to to 4mM (70mg fun dl), eyiti ọpọlọ nlo julọ.

Glucocorticoids ati adrenaline tun ṣe alabapin si taara awọn isọdi ti iṣelọpọ si ãwẹ, ṣe iranlọwọ lati ṣetọju awọn ipele suga ẹjẹ ati lipolysis safikun20,21. Paapaa, botilẹjẹpe ãwẹ le ni o kere ju igba diẹ mu awọn ipele GH pọ si (lati mu gluconeogenesis ati lipolysis pọ si ati lati dinku gbigba glukosi agbeegbe), ãwẹ dinku awọn ipele IGF1. Ni afikun, labẹ awọn ipo ãwẹ, iṣẹ-ṣiṣe ti ibi IGF1 ti wa ni ihamọ ni apakan nipasẹ ilosoke ninu awọn ipele ti insulin-bi idagba ifosiwewe abuda amuaradagba 1 (IGFBP1), eyiti o sopọ mọ IGF1 kaakiri ati idilọwọ ibaraenisepo rẹ pẹlu receptor22 dada sẹẹli ti o baamu.

Ni ipari, ãwẹ dinku awọn ipele ti pinpin leptin, ohun homonu ti o ṣe pupọ nipasẹ awọn adipocytes eyiti o nfa ẹbi, lakoko ti o npo awọn ipele ti adiponectin, eyi ti o mu ki isubu acid fatdown23,24 pọ. Bayi, ni ipari, awọn ami itẹwọgbà ti idaamu eto ilera ti eranko si ipamọ jẹ awọn ipele kekere ti glucose ati insulin, awọn ipele giga ti glucagon ati awọn ara ketone, awọn ipele kekere ti IGF1 ati leptin ati awọn ipele giga ti adiponectin.

Idahun Cellular si Ṣiṣe Ọwẹ

Idahun ti awọn sẹẹli ti o ni ilera si ãwẹ ti wa ni fipamọ ni itiranya ati fifun aabo sẹẹli, ati pe o kere ju ninu awọn oganisimu awoṣe, ti han lati mu igbesi aye ati ilera pọ si12,22,25�31. Kasikedi ifihan agbara IGF1 jẹ ipa ọna ifihan bọtini ti o ni ipa ninu sisọ awọn ipa ti ãwẹ ni ipele cellular. Labẹ ounjẹ deede, agbara amuaradagba ati awọn ipele ti o pọ si ti awọn amino acids pọ si awọn ipele IGF1 ati mu AKT ati iṣẹ ṣiṣe mTOR ṣiṣẹ, nitorinaa nmu iṣelọpọ amuaradagba pọ si. Ni idakeji, lakoko ãwẹ, awọn ipele IGF1 ati ifihan ifihan isalẹ isalẹ, idinku idinamọ AKT-mediated ti mammalian FOXO transcription ifosiwewe ati gbigba awọn ifosiwewe transcription wọnyi lati transactivate awọn Jiini, ti o yori si imuṣiṣẹ ti awọn enzymu bii haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) ati catalase pẹlu awọn iṣẹ apaniyan ati awọn ipa aabo32�34. Awọn ipele glukosi giga n ṣe ifihan ami amuaradagba kinase A (PKA), eyiti o ni odi ṣe ilana sensọ agbara titunto si AMP-activated protein kinase (AMPK) 35, eyiti, ni ọna, ṣe idiwọ ikosile ti ifasilẹ ti aapọn resistance transcription ifosiwewe ni kutukutu idagba esi amuaradagba 1 (EGR1) ) (Msn2 ati/tabi Msn4 ninu iwukara)26,36.

Aawẹ ati ihamọ glukosi ti o mu ṣiṣẹ dojuti iṣẹ PKA, mu iṣẹ AMPK pọ si ati mu EGR1 ṣiṣẹ ati nitorinaa ṣaṣeyọri awọn ipa aabo-sẹẹli, pẹlu awọn ti o wa ninu myocardium22,25,26. Ni ikẹhin, aawẹ ati awọn FMD (wo isalẹ fun akopọ wọn) tun ni agbara lati ṣe igbelaruge awọn ipa atunṣe (Apoti 1) nipasẹ awọn ilana molikula, diẹ ninu eyiti a ti ni ninu akàn, gẹgẹbi alekun autophagy ti o pọ sii tabi fifa irọbi ti iṣẹ sirtuin22,37 49 .

Awọn Idunadura Dietary Ni Awọn FMDs akàn

Awọn ọna ijẹẹmu ti o da lori ãwẹ ti a ti ṣe iwadii ni kikun ni oncology, mejeeji ni iṣaaju ati ni ile-iwosan, pẹlu ãwẹ omi (isako kuro ninu gbogbo ounjẹ ati ohun mimu ayafi fun omi) ati FMDs11,12,17,25,26,50�60 (Table) 1). Awọn alaye ile-iwosan alakoko fihan pe aawẹ ti o kere ju 48hours le nilo lati ṣaṣeyọri awọn ipa ti o nilari ti ile-iwosan ni oncology, gẹgẹbi idilọwọ ibajẹ DNA ti chemotherapy si awọn tisọ ilera ati iranlọwọ lati ṣetọju didara alaisan ti igbesi aye lakoko chemotherapy52,53,61.

Sibẹsibẹ, ọpọlọpọ awọn alaisan kọ tabi ni awọn iṣoro ipari ipari omi, ati awọn eewu ti o pọju kalori ti o gbooro ati aipe aitoronu ti o ni nkan ṣe pẹlu rẹ nira lati ṣalaye. Awọn FMD jẹ apẹrẹ awọn ijọba ti ijẹẹmu ni ilera ti o kere pupọ ninu awọn kalori (iyẹn ni, deede laarin 300 ati 1,100kcal fun ọjọ kan), awọn sugars ati awọn ọlọjẹ ti o tun ṣe atunda ọpọlọpọ awọn ipa ti iwẹwẹ omi nikan ṣugbọn pẹlu ifarada alaisan to dara julọ ati dinku eewu ijẹẹmu 22,61,62, 3. Lakoko FMD kan, awọn alaisan ni igbagbogbo gba iye omi ti ko ni ihamọ, kekere, awọn ipin ti o ṣe deede ti awọn omitooro ẹfọ, awọn bimo, awọn oje, awọn ifi eso, ati awọn tii tii, ati awọn afikun ti awọn eroja. Ninu iwadii ile-iwosan kan ti awọn oṣooṣu oṣooṣu 5 ti FMD ọjọ marun 1 ni awọn akọle ti o ni ilera ni gbogbogbo, a gba ifunni daradara ati dinku ẹhin mọto ati ọra ara lapapọ, titẹ ẹjẹ ati awọn ipele IGF62. Ninu awọn iwadii ile-iwosan ti iṣaaju ati ti nlọ lọwọ, iwẹwẹ tabi awọn FMD ni a nṣe abojuto ni gbogbo ọsẹ 3 4, fun apẹẹrẹ, ni apapo pẹlu awọn ilana itọju ẹla, ati pe iye akoko wọn ti wa larin 1 ati 5 ọjọ52,53,58,61,63 68 . Ni pataki, ko si awọn iṣẹlẹ ikọlu to ṣe pataki (ipele G3 tabi loke, ni ibamu si Awọn ilana Terminology ti o Wọpọ fun Awọn iṣẹlẹ Alailẹgbẹ) ni wọn sọ ni awọn ẹkọ yii52,53,58,61.

Awọn ounjẹ Ketogenic

Awọn ounjẹ Ketogeniki (KDs) jẹ awọn ilana ti ijẹẹmu ti o ni kalori deede, ọra ti o ga julọ ati akoonu ti ko ni carbohydrate69,70. Ninu KD kilasika, ipin laarin iwuwo ọra ati iwuwo apapọ ti carbohydrate ati amuaradagba jẹ 4: 1. Ninu akọsilẹ, awọn FMD tun jẹ ketogeniki nitori wọn ni akoonu ti ọra ti o ga julọ ati pe wọn ni agbara lati fa awọn igbega giga (0.5mmol fun lita) ni awọn ipele ti n pin awọn ara ketone. Ninu eniyan, KD tun le dinku IGF1 ati awọn ipele insulini (nipasẹ diẹ sii ju 20% lati awọn iye ipilẹṣẹ), botilẹjẹpe awọn ipa wọnyi ni o ni ipa nipasẹ awọn ipele ati awọn oriṣi ti awọn carbohydrates ati amuaradagba ninu ounjẹ71. Awọn KD le dinku awọn ipele glucose ẹjẹ, ṣugbọn wọn wa deede laarin ibiti o ṣe deede (iyẹn ni,> 4.4mmol fun lita kan) 71.

Ni pataki, awọn KDs le munadoko fun idilọwọ ilosoke ninu glukosi ati hisulini ti o waye ni igbagbogbo ni idahun si awọn inhibitors PI3K, eyiti o dabaa lati fi opin si ipa wọn72. Ni aṣa, awọn KD ni a ti lo fun atọju warapa ti o fa, nipataki ni awọn ọmọde69. Ninu awọn awoṣe Asin, awọn KD nfa awọn ipa anticancer, ni pataki ni glioblastoma70,72�86. Awọn ijinlẹ ile-iwosan fihan pe awọn KDs jasi ko ni iṣẹ ṣiṣe itọju pataki nigba lilo bi awọn aṣoju ẹyọkan ninu awọn alaisan ti o ni akàn ati daba pe awọn anfani ti o pọju ti awọn ounjẹ wọnyi yẹ ki o wa ni apapọ pẹlu awọn ọna miiran, gẹgẹbi chemotherapy, radiotherapy, awọn itọju antiangiogenic, awọn inhibitors PI3K ati FMDs72,73 ,XNUMX.

A royin awọn KD lati ni awọn ipa ti ko ni aabo ni awọn ara agbeegbe ati ninu hippocampus87,88. Bibẹẹkọ, o wa lati fi idi mulẹ boya awọn KD tun ni awọn ipa ti iṣe ti iru si aawẹ tabi awọn FMD (Apoti 1) ati boya awọn KD tun le ṣee lo lati daabobo awọn ẹranko ti n gbe laaye lati majele ti itọju ẹla. Paapaa, awọn ipa atunṣe ti aawẹ tabi awọn FMD han pe o pọ si nipasẹ iyipada lati ipo idahun-ebi, eyiti o ni fifọ awọn ẹya ara cellular ati iku ọpọlọpọ awọn sẹẹli, ati akoko ifunni, ninu eyiti awọn sẹẹli ati awọn ara ti njẹ atunkọ Nitori awọn KD ko fi ipa mu titẹsi sinu ipo ebi, ma ṣe gbe igbega nla kan ti awọn ẹya ara intracellular ati awọn ara ati pe ko ni akoko ifunni kan, wọn ko ṣeeṣe lati fa iru isọdọtun iṣọkan ti a ṣe akiyesi lakoko atunkọ FMD.

Idaabobo Kalori

Lakoko ihamọ ihamọ kalori (CR) ati awọn alaini alaini ni amino acids kan pato yatọ si iyara igbagbogbo, wọn pin pẹlu aawẹ ati awọn FMD ihamọ ihamọ yiyan diẹ sii tabi kere si ninu awọn eroja, ati pe wọn ni awọn ipa aarun aladun81,89 112. CR jẹ deede idinku 20 30% onibajẹ ni gbigbe agbara lati inu gbigbe kalori ti o jẹ deede ti yoo gba eniyan laaye lati ṣetọju iwuwo deede 113,114. O munadoko pupọ ni idinku awọn ifosiwewe eewu ọkan ati isẹlẹ akàn ninu awọn oganisimu awoṣe, pẹlu awọn alakọbẹrẹ108,109,114.

Sibẹsibẹ, CR le fa awọn ipa ẹgbẹ, gẹgẹbi awọn ayipada ninu irisi ti ara, pọ si ifamọ tutu, agbara ti o dinku, aiṣedeede oṣu, ailesabiyamo, pipadanu libido, osteoporosis, iwosan ọgbẹ ti o lọra, aifọkanbalẹ ounjẹ, ibinu, ati aibanujẹ. Ninu awọn alaisan ti o ni aarun, awọn ifiyesi pataki wa pe o le mu aijẹ aito dara si ati pe yoo ṣee ṣe ki o fa isonu ti o pọ julọ ti ara gbigbe 18,113 116. CR dinku awọn ipele glukosi ẹjẹ aawẹ, botilẹjẹpe wọn wa laarin ibiti o wa deede 114. Ninu eniyan, CR onibaje ko ni ipa awọn ipele IGF1 ayafi ti ihamọ ihamọ amuaradagba alabọde tun jẹ imuse117.

Awọn ijinlẹ fihan pe nipa didawọn mTORC1 sita ni awọn paneth Paneth, CR n mu iṣẹ-ara wọn sẹẹli ṣiṣẹ ati pe o tun daabobo awọn iṣan inu awọn ọmọ inu ẹyin lati ara DNA bibajẹ118,119, ṣugbọn a ko mọ boya awọn atunṣe pro-regenerative ninu awọn ara miiran ti tun ṣe nipasẹ CR. Bayi, data ti o wa ti o ṣe afihan pe aiwẹ ati awọn FMD ṣẹda iṣelọpọ agbara, atunṣe ati idaabobo ti o jẹ pato ati ki o jasi diẹ ni agbara ju ti eyiti KD tabi CR ṣe.

Awẹwẹ & Awọn FMD Ni Itọju ailera: Awọn ipa lori homonu ati awọn ipele iṣelọpọ

Ọpọlọpọ ninu awọn ayipada ninu awọn ipele ti awọn kaakiri homonu ati awọn ti iṣelọpọ ti a ṣe akiyesi ni idahun si sisẹ ni agbara lati ṣe awọn iṣoro antitumour (ti o jẹ, awọn ipele dinku ti glucose, IGF1, insulin ati leptin ati awọn ipele ti o pọju ti adiponectin) 23,120,121 ati / tabi lati ṣe aabo fun awọn ti o ni ilera lati awọn ipa ẹgbẹ (ti o jẹ, awọn ipele ti o dinku ti IGF1 ati glucose). Nitori awọn ara ketone le dẹkun awọn diaacetylases histone (HDACs), ilosoke irẹwẹsi ti awọn ara ketone le ṣe iranlọwọ mu idagbasoke idagbasoke tumo ati igbelaruge iyatọ nipasẹ awọn epigenetic mechanisms122.

Sibẹsibẹ, a ti fihan acetoacetate ara ketone lati yara, dipo idinku, idagba ti awọn èèmọ kan, gẹgẹbi awọn melanomas pẹlu iyipada BRAF123. Awọn ayipada wọnyẹn fun eyiti ẹri ti o lagbara julọ wa fun ipa kan ninu awọn anfani anfani ti aawẹ ati awọn FMD lodi si akàn ni awọn idinku ninu awọn ipele ti IGF1 ati glucose. Ni ipele molikula, aawẹ tabi FMD dinku awọn kasikasi ifihan agbara intracellular pẹlu IGF1R AKT mTOR S6K ati ifihan cAMP PKA, mu alekun ara ẹni pọ si, ṣe iranlọwọ fun awọn sẹẹli deede lati koju wahala ati igbega ajesara alatagba 25,29,56,124

Isoju Titan Iṣoro: Nyara Chemotherapy Tolerability

Diẹ ninu awọn orthologues oncogene iwukara, gẹgẹbi Ras ati Sch9 (orthologue iṣẹ-ṣiṣe ti mammalian S6K), ni anfani lati dinku resistance aapọn ni awọn ohun alumọni awoṣe27,28. Ni afikun, awọn iyipada ti o mu IGF1R, RAS, PI3KCA tabi AKT ṣiṣẹ, tabi ti ko ṣiṣẹ PTEN, wa ninu ọpọlọpọ awọn aarun eniyan10. Papọ, eyi yori si idawọle pe ebi yoo fa awọn ipa idakeji ninu akàn dipo awọn sẹẹli deede ni awọn ofin ti agbara wọn lati koju awọn aapọn sẹẹli, pẹlu chemotherapeutics. Ni awọn ọrọ miiran, ebi le ja si aapọn aapọn iyatọ (DSR) laarin deede ati awọn sẹẹli alakan.

Gẹgẹbi igbero DSR, awọn sẹẹli deede ṣe idahun si ebi nipasẹ isọdọtun isunmọ ti o ni ibatan ati ribosome biogenesis ati / tabi awọn Jiini apejọ, eyiti o fi agbara mu awọn sẹẹli lati wọ inu ipo itọju ti ara ẹni ati aabo wọn lati ibajẹ ti o ṣẹlẹ nipasẹ chemotherapy, radiotherapy ati awọn aṣoju majele miiran. Ni iyatọ, ninu awọn sẹẹli alakan, ipo itọju ara ẹni yii ni idaabobo nipasẹ awọn iyipada oncogenic, eyiti o fa idinamọ idawọle ti awọn ipa ọna idahun wahala12 (Fig. 1). Ni ibamu pẹlu awoṣe DSR, ebi igba diẹ tabi piparẹ awọn homologues proto-oncogene (iyẹn ni, Sch9 tabi mejeeji Sch9 ati Ras2) ti o pọ si aabo ti Saccharomyces cerevisiae lodi si aapọn oxidative tabi awọn oogun chemotherapy nipasẹ to 100-agbo bi akawe pẹlu iwukara iwukara. awọn sẹẹli ti n ṣalaye isomọ oncogene ti nṣiṣe lọwọ Ras2val19.

Awọn abajade ti o jọra ni a gba ninu awọn sẹẹli mammalian: ifihan si media glukosi kekere ti o daabobo awọn sẹẹli glia asin akọkọ lodi si majele lati hydrogen peroxide tabi cyclophosphamide (prooxidant chemotherapeutic) ṣugbọn ko daabobo Asin, eku ati glioma eniyan ati awọn laini sẹẹli alakan neuroblastoma. Ni ibamu pẹlu awọn akiyesi wọnyi, ãwẹ ọjọ-meji kan pọ si iwalaaye ti awọn eku ti a tọju pẹlu etoposide iwọn-giga ni akawe pẹlu awọn eku ti ko yara ati alekun iwalaaye ti neuroblastoma allograftbering eku ni akawe pẹlu awọn eku ti ko ni iyara ti o ru tumo2.

Awọn ijinlẹ atẹle ti ri pe idinku ifihan IGF1 ni idahun si aawẹ ṣe aabo glia akọkọ ati awọn neuronu, ṣugbọn kii ṣe glioma ati awọn sẹẹli neuroblastoma, lati cyclophosphamide ati lati awọn agbo ogun pro-oxidative ati aabo awọn fibroblasts oyun inu eku lati doxorubicin29. Awọn eku IGF1-alaini (LID) ẹdọ, awọn ẹranko transgenic pẹlu ifọpa piparẹ ẹda Igf1 eleyi ti o ṣe afihan idinku 70 80% ni kaakiri awọn ipele IGF1 (awọn ipele ti o jọra ti awọn ti aṣeyọri nipasẹ iyara wakati 72 kan ninu awọn eku) 29,125, ni idaabobo lodi si mẹta ninu mẹrin awọn oogun kimoterapi mẹrin ti a danwo, pẹlu doxorubicin.

Awọn ẹkọ-ẹkọ Histology fihan awọn ami ti myopathy ọkan ti o fa doxorubicin ninu awọn eku iṣakoso doxorubicin nikan ṣugbọn kii ṣe ninu awọn eku LID. Ninu awọn adanwo pẹlu awọn ẹranko ti o ni melanoma ti a tọju pẹlu doxorubicin, ko si iyatọ ninu awọn ofin ti ilọsiwaju arun laarin iṣakoso ati awọn eku LID ti ṣe akiyesi, o tọka pe awọn sẹẹli akàn ko ni aabo lati itọju ẹla nipa awọn ipele IGF1 ti o dinku. Sibẹsibẹ, lẹẹkansi, awọn eku LID ti o ni tumo ṣe afihan anfani iwalaaye ti o lafiwe pẹlu awọn ẹranko iṣakoso nitori agbara wọn lati koju majele doxorubicin29. Nitorinaa, ni apapọ, awọn abajade wọnyi jẹrisi pe ilana ofin IGF1 jẹ ilana bọtini nipasẹ eyiti aawẹ n mu ifarada chemotherapy pọ.

Mejeeji dexamethasone ati awọn inhibitors mTOR jẹ lilo pupọ ni itọju akàn, boya nitori ipa wọn bi egboogi-emetics ati anti-allergics (eyini ni, corticosteroids) tabi fun awọn ohun-ini antitumour wọn (eyini ni, corticosteroids ati awọn inhibitors mTOR). Bibẹẹkọ, ọkan ninu akọkọ wọn ati igbagbogbo-ipin awọn ipa ẹgbẹ jẹ hyperglycemia. Ni ibamu pẹlu imọran pe ifihan glukosi ti o pọ si �cAMP� PKA dinku resistance si majele ti awọn oogun chemotherapeutic12,26,126, mejeeji dexamethasone ati rapamycin pọsi majele ti doxorubicin ninu awọn cardiomyocytes eku ati awọn mice26. O yanilenu pe o ṣee ṣe lati yi iru majele pada nipa idinku awọn ipele glukosi kaakiri nipasẹ boya aawẹ tabi awọn abẹrẹ insulin26.

Awọn ilowosi wọnyi dinku iṣẹ PKA lakoko ti o npọ si iṣẹ AMPK ati nitorinaa muu EGR1 ṣiṣẹ, o tọka si pe ifihan agbara CAMP PKA ṣe ilaja DSR ti o ni iwẹwẹ nipasẹ EGR1 (ref. 26). EGR1 tun ṣe igbega ikosile ti awọn pepitaidi ti ajẹsara, gẹgẹbi peptide atria natriuretic (ANP) ati peptide natriuretic B-type (BNP) ninu awọ ara ọkan, eyiti o ṣe idasi si resistance si doxorubicin. Pẹlupẹlu, ãwẹ ati / tabi FMD le ṣe aabo awọn eku lati inu cardiomyopathy ti o fa doxorubicin nipasẹ gbigbega autophagy, eyiti o le ṣe igbelaruge ilera cellular nipasẹ idinkujade awọn eefun atẹgun ifaseyin (ROS) nipasẹ imukuro ti mitochondria ti ko ṣiṣẹ ati nipa yiyọ awọn akopọ majele.

Ni afikun si idinku kemikira ti ajẹsara majele ti o wa ninu awọn sẹẹli ati iwalaaye ti o pọ si ti awọn eku ti a tọju, ti awọn iyika ti aawẹ mu isọdọtun ọra inu ṣẹ ati ṣe idiwọ imunosuppression ti o waye nipasẹ cyclophosphamide ni ibatan PKA ati ọna ti o ni ibatan IGF1. Nitorinaa, awọn abajade asọtẹlẹ ti o ni ọranyan tọka agbara ti ãwẹ ati awọn FMD lati mu ifarada kimoterapi pọ ati lati yago fun awọn ipa ẹgbẹ pataki. Nitori data iṣoogun akọkọ funni ni atilẹyin siwaju si agbara yii, awọn iwadii iṣaaju wọnyi kọ ọgbọn ti o lagbara fun iṣiro awọn FMD ni awọn iwadii ile-iwosan ti a sọtọ pẹlu awọn TEAE bi aaye ipari akọkọ.

Imoye Ẹdun Ti o Duro Ẹtọ: Nini Ikun Ọgbẹ Awọn akàn

Ti a ba lo nikan, ọpọlọpọ awọn ilowosi ti ijẹunjẹ, pẹlu ãwẹ ati FMDs, ni awọn ipa to lopin si ilọsiwaju alakan. Gẹgẹbi ifamọ aapọn iyatọ (DSS), apapọ ti ãwẹ tabi FMD pẹlu itọju keji jẹ diẹ sii ni ileri11,12. Isọtẹlẹ yii sọtẹlẹ pe, lakoko ti awọn sẹẹli alakan ni anfani lati ni ibamu si awọn atẹgun ti o lopin ati awọn ifọkansi ounjẹ, ọpọlọpọ awọn iru awọn sẹẹli alakan ko ni anfani lati ṣe awọn ayipada ti yoo gba laaye laaye ninu aipe ounjẹ ati agbegbe majele ti ipilẹṣẹ nipasẹ apapọ ãwẹ ati kimoterapi. , fun apere. Awọn adanwo ni kutukutu ninu akàn igbaya, melanoma ati awọn sẹẹli glioma rii ilosoke paradoxical ninu ikosile ti awọn jiini ti o ni ibatan si afikun tabi ti ribosome biogenesis ati awọn jiini apejọ ni idahun si ãwẹ11,12. Iru awọn iyipada wa pẹlu AKT airotẹlẹ ati imuṣiṣẹ S6K, itara lati ṣe ipilẹṣẹ ROS ati ibajẹ DNA ati ifamọ si awọn oogun ti o bajẹ DNA (nipasẹ DSS)11.

A ṣe akiyesi iru idahun ti ko yẹ ti awọn sẹẹli alakan si awọn ipo ti o yipada pẹlu idinku ninu IGF1 ati awọn ipele glucose ti o fa nipasẹ ãwẹ tabi FMDs gẹgẹbi ilana bọtini ti o wa labẹ awọn ohun-ini antitumor ti awọn ilowosi ijẹẹmu wọnyi ati iwulo agbara wọn fun pipin awọn ipa ti awọn itọju anticancer lori deede dipo awọn sẹẹli buburu11,12 (Fig. 1). Ni ila pẹlu idawọle DSS, awọn akoko ãwẹ igbakọọkan tabi ti FMD ti to lati fa fifalẹ idagba ti ọpọlọpọ awọn iru awọn sẹẹli tumo, ti o wa lati awọn laini sẹẹli tumo si awọn sẹẹli lukimia lymphoid, ninu asin ati, pataki julọ, lati ṣe akiyesi awọn sẹẹli alakan. si chemotherapeutics, radiotherapy ati tyrosine kinase inhibitors (TKIs) 11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128.

Nipa idinku wiwa glucose ati alekun ọra ti o pọ si? -Oxidation, aawẹ tabi awọn FMD tun le ṣe igbega iyipada kan lati glycolysis aerobic (ipa Warburg) si mitochondrial oxidative phosphorylation ninu awọn sẹẹli akàn, eyiti o ṣe pataki fun mimu idagbasoke sẹẹli akàn ni agbegbe ti ko dara julọ ounjẹ-talaka 50 (Fig. 2). Yipada yii n mu ki iṣelọpọ ROS pọ si11 bi abajade ti iṣẹ atẹgun mitochondrial ti o pọ sii ati pe o le tun fa idinku ninu agbara redox cellular nitori iyọkuro glutathione dinku lati glycolysis ati ọna pentose fosifeti50. Ipapọ idapọ ti ilọsiwaju ROS ati idinku idaabobo ẹda ara ṣe alekun aapọn eefun ninu awọn sẹẹli alakan ati ṣe afikun iṣẹ ti kemikiraraji. Ni akiyesi, nitori iṣẹ ṣiṣe glycolytic giga kan ti iṣelọpọ nipasẹ iṣelọpọ lactate jẹ asọtẹlẹ ti ibinu ati ifaagun metastatic ni ọpọlọpọ awọn oriṣi ti akàn129, awọn ipa egboogi-Warburg ti aawẹ tabi FMD ni agbara lati munadoko paapaa lodi si awọn aarun ibinu ati metastatic.

Yato si iyipada ninu iṣelọpọ agbara, ãwẹ tabi FMD ṣe awọn iyipada miiran ti o le ṣe igbelaruge DSS ni awọn sẹẹli alakan pancreatic. Ãwẹ mu awọn ipele ikosile ti iwọntunwọnsi nucleoside transporter 1 (ENT1), olutaja gemcitabine kọja awọ-ara pilasima, ti o yori si ilọsiwaju iṣẹ ti oogun yii128. Ninu awọn sẹẹli alakan igbaya, ãwẹ nfa SUMO2-mediated and/tabi SUMO3-mediated modified REV1, DNA polymerase ati p53-binding protein127. Iyipada yii dinku agbara REV1 lati dojuti p53, ti o yori si pọsi p53-mediated transcription ti awọn jiini pro-apoptotic ati, nikẹhin, si iparun sẹẹli alakan (Fig. 2). Awẹ tun pọ si agbara ti awọn TKI ti a nṣakoso ni igbagbogbo lati da idagba sẹẹli alakan duro ati/tabi iku nipa fikun idinamọ ifihan agbara MAPK ati, nitorinaa, didi E2F transcription ifosiwewe-ifihan jiini ti o gbẹkẹle ṣugbọn paapaa nipasẹ idinku gbigba glukosi17,54.

Lakotan, ãwẹ le ṣe atunṣe olugba leptin ati ifihan agbara isalẹ nipasẹ amuaradagba PR/SET domain 1 (PRDM1) ati nitorinaa ṣe idiwọ ibẹrẹ ati yiyipada ilọsiwaju ti sẹẹli B ati T cell lymphoblastic leukemia (GBOGBO), ṣugbọn kii ṣe ti myeloid nla. aisan lukimia (AML)55. O yanilenu, iwadi ti ominira ṣe afihan pe awọn iṣaju sẹẹli B ṣe afihan ipo ti ihamọ igba pipẹ ninu glukosi ati awọn ipese agbara ti a paṣẹ nipasẹ awọn ifosiwewe transcription PAX5 ati IKZF1 (ref. 130). Awọn iyipada ninu awọn Jiini ti n ṣe koodu awọn ọlọjẹ meji wọnyi, eyiti o wa ni diẹ sii ju 80% ti awọn ọran ti sẹẹli ṣaaju-B GBOGBO, ni a fihan lati mu gbigba glukosi ati awọn ipele ATP pọ si. Sibẹsibẹ, atunṣe PAX5 ati IKZF1 ninu awọn sẹẹli preB-ALL yori si idaamu agbara ati iparun sẹẹli. Papọ pẹlu iwadi iṣaaju, iṣẹ yii tọka si pe GBOGBO le jẹ ifarabalẹ si ounjẹ ati ihamọ agbara ti a paṣẹ nipasẹ ãwẹ, o ṣee ṣe aṣoju aṣoju ile-iwosan to dara fun idanwo ipa ti ãwẹ tabi FMD.

Ni akiyesi, o ṣee ṣe pe ọpọlọpọ awọn oriṣi sẹẹli akàn, pẹlu AML29, le gba itusilẹ nipasẹ titako awọn iyipada ti iṣelọpọ ti a fi lelẹ nipasẹ aawẹ tabi awọn FMD, iṣeeṣe kan ti o pọ si siwaju sii nipasẹ ẹya ara ẹni ti iṣelọpọ ti o ṣe apejuwe ọpọlọpọ awọn aarun129. Nitorinaa, ibi-afẹde pataki kan fun ọjọ-iwaju ti o sunmọ yoo jẹ lati ṣe idanimọ awọn oriṣi ti aarun ti o ni irọrun julọ si awọn ilana ilana ounjẹ nipa ọna awọn oniṣowo biomarkers. Ni ida keji, nigba ti a ba ni idapo pẹlu awọn itọju aropin, aawẹ tabi awọn FMD ko ni iyọrisi gbigba ti resistance ni awọn awoṣe eku akàn, ati pe itakora si aawẹ ni idapo pẹlu ẹla-itọju jẹ tun wọpọ ni awọn ẹkọ ni vitro, ni titẹnumọ pataki ti idanimọ awọn itọju iwosan pe, nigba ti a ba darapọ pẹlu awọn FMD, ja si awọn ipa majele ti o lagbara si awọn sẹẹli akàn pẹlu majele ti o kere ju si awọn sẹẹli deede ati awọn tisọ 11,17,50,55 57,59,124.

Ohun elo Ẹjẹ Antitumour nipasẹ Ọwẹ tabi FM

Awọn data aipẹ daba pe ãwẹ tabi FMD nipasẹ ara wọn, ati si iwọn ti o tobi julọ nigbati a ba ni idapo pẹlu chemotherapy, nfa imugboroja ti awọn progenitors lymphoid ati igbega ikọlu ajẹsara tumo nipasẹ awọn ọna oriṣiriṣi25,56,60,124. FMD kan dinku ikosile ti HO1, amuaradagba ti o funni ni aabo lodi si ibajẹ oxidative ati apoptosis, ninu awọn sẹẹli alakan ni vivo ṣugbọn ikosile HO1 ti a ṣe atunṣe ni awọn sẹẹli deede124,131. HO1 downregulation ninu awọn sẹẹli alakan n ṣe agbejade chemosensitization ti FMD nipasẹ jijẹ CD8 + tumo-infiltrating lymphocyte-based cytotoxicity, eyiti o le ni irọrun nipasẹ isọdọtun ti awọn sẹẹli T-ilana124 (Fig. 2). Iwadi miiran, eyiti o jẹrisi agbara ti ãwẹ tabi FMDs ati awọn mimetics CR lati mu ilọsiwaju ajẹsara ajẹsara dara si, tumọ si pe awọn ipa anticancer ti ãwẹ tabi FMDs le kan si agbara autophagy, ṣugbọn kii ṣe aipe autophagy, awọn aarun56. Lakotan, iwadii aipẹ kan ti ãwẹ ọjọ-ọjọ miiran fun awọn ọsẹ 2 ni awoṣe alakan asin asin fihan pe, nipa ṣiṣiṣẹ adaṣe adaṣe ni awọn sẹẹli alakan, ãwẹ dinku ikosile CD73 ati nitoribẹẹ dinku iṣelọpọ ti adenosine ajẹsara nipasẹ awọn sẹẹli alakan60. Nikẹhin, CD73 downregulation nipasẹ ãwẹ ni a fihan lati ṣe idiwọ iyipada macrophage si M2 immunosuppressive phenotype (Fig. 2). Lori ipilẹ awọn ẹkọ wọnyi, o jẹ itara lati ṣe akiyesi pe awọn FMD le wulo ni pataki dipo tabi ni apapọ pẹlu awọn inhibitors checkpoint132, awọn ajesara alakan tabi awọn oogun miiran ti o fa ajesara antitumour, pẹlu diẹ ninu awọn chemotherapeutics133 ti aṣa.

Awọn ounjẹ ti o ṣẹda ni Awọn Iwọn Asin

Iwoye, awọn abajade ti awọn iwadii ti iṣaaju ti aawẹ tabi awọn FMD ni awọn awoṣe aarun ẹranko, pẹlu awọn awoṣe fun aarun metastatic (Tabili 2), fihan pe aawẹ igbakọọkan tabi awọn FMD ṣe aṣeyọri awọn ipa aarun oniduro ati ki o ni agbara iṣẹ ti kemikirara ati awọn TKI lakoko ṣiṣe aabo ati awọn ipa imularada. ni ọpọlọpọ awọn ara 22,25. Aṣeyọri awọn ipa kanna laisi aawẹ ati / tabi awọn FMD yoo nilo idanimọ akọkọ ati lẹhinna lilo ọpọlọpọ awọn ti o munadoko, gbowolori ati awọn oogun majele nigbagbogbo ati pe yoo ṣee ṣe laisi anfani ti fifaabo aabo sẹẹli ilera. O jẹ akiyesi pe o kere ju awọn ẹkọ meji ti o gbawẹ ni idapo pẹlu chemotherapy fihan pe o jẹ idawọle nikan ti o lagbara lati ṣaṣeyọri boya awọn ifunra ti o pari tabi iwalaaye igba pipẹ ni ida to ṣe deede ti awọn ẹranko ti a tọju11,59

Awọn KD onibaje tun ṣafihan ipa idaduro idagbasoke tumo nigba lilo bi monotherapy, ni pataki ni awọn awoṣe asin akàn ọpọlọ77,78,80�82,84,134. Gliomas ninu awọn eku ti a tọju lori KD onibaje ti dinku ikosile ti hypoxia asamisi carbonic anhydrase 9 ati ti hypoxia-inducible ifosiwewe 1?, dinku ifosiwewe iparun- matrix metalloproteinase 2 ati vimentin)2. Ninu awoṣe intracranial intracranial ti glioma, awọn eku jẹun KD kan ṣe afihan innate ti o ni ifaseyin tumo ati awọn idahun ajẹsara adaṣe eyiti o jẹ alaja akọkọ nipasẹ awọn sẹẹli CD86+ T8. A fihan awọn KD lati mu ilọsiwaju iṣẹ ti carboplatin, cyclophosphamide ati radiotherapy ni glioma, akàn ẹdọfóró ati awọn awoṣe asin neuroblastoma79�73. Ni afikun, iwadii aipẹ kan fihan pe KD le wulo pupọ ni apapọ pẹlu awọn inhibitors PI75,135K3. Nipa didi ifihan agbara hisulini, awọn aṣoju wọnyi ṣe agbega didenukole glycogen ninu ẹdọ ati ṣe idiwọ gbigba glukosi ninu iṣan egungun, eyiti o yori si hyperglycemia igba diẹ ati itusilẹ hisulini isanpada lati oronro (lasan kan ti a mọ si �insulini esi). Ni ọna, igbega yii ni awọn ipele hisulini, eyiti o le fa siwaju, ni pataki ni awọn alaisan ti o ni itọju insulini, tun mu ami ifihan PI72K�mTOR ṣiṣẹ ninu awọn eegun, nitorinaa fi opin si anfani ti awọn inhibitors PI3K. A fihan pe KD kan ni imunadoko pupọ ni idilọwọ awọn esi insulini ni esi si awọn oogun wọnyi ati lati mu ilọsiwaju iṣẹ ṣiṣe anticancer wọn lagbara ni asin naa. Lakotan, ni ibamu si iwadi kan ninu awoṣe cachexia ti o ni tumọ murine (awọn èèmọ MAC3), awọn KDs le ṣe iranlọwọ lati yago fun isonu ti sanra ati ibi-ara ti kii sanra ni awọn alaisan ti o ni akàn16.

CR dinku tumorigenesis ninu awọn awoṣe akàn jiini Asin, awọn awoṣe asin pẹlu tumorigenesis lẹẹkọkan ati awọn awoṣe asin akàn ti o fa carcinogen, ati ninu awọn obo91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Ni iyatọ, iwadi kan rii pe CR lati arin ọjọ-ori nitootọ mu iṣẹlẹ ti neoplasms sẹẹli pilasima pọ si ni C57Bl/6 eku139. Sibẹsibẹ, ninu iwadi kanna, CR tun fa igbesi aye ti o pọju pọ si nipa isunmọ 15%, ati pe ilosoke ti a ṣe akiyesi ni iṣẹlẹ akàn ni a sọ si gigun gigun ti awọn eku ti o gba CR, ọjọ ori eyiti awọn eku ti o ni tumo ti o gba CR ti ku ati ipin ogorun ti Awọn eku ti o ni tumo ti o gba CR ti o ku. Bayi, awọn onkọwe pinnu pe CR jasi idaduro igbega ati / tabi ilọsiwaju ti awọn aarun lymphoid ti o wa tẹlẹ. Onínọmbà-meta kan ti o ṣe afiwe CR onibaje pẹlu CR intermittent ni awọn ofin ti agbara wọn lati yago fun akàn ninu awọn rodents pari pe CR agbedemeji jẹ imunadoko diẹ sii ni awọn awoṣe Asin ti a ṣe atunṣe, ṣugbọn ko munadoko diẹ ninu awọn awoṣe eku ti o ni itara kemikali90. A fihan CR lati fa fifalẹ idagbasoke tumo ati / tabi lati fa iwalaaye asin ni ọpọlọpọ awọn awoṣe asin akàn, pẹlu ọjẹ-ara ati akàn pancreatic140,94 ati neuroblastoma81.

Ni pataki, CR ṣe ilọsiwaju iṣẹ ti itọju anticancer ni ọpọlọpọ awọn awoṣe alakan, pẹlu iṣẹ ṣiṣe ti antiIGF1R antibody (ganitumab) lodi si akàn pirositeti141, cyclophosphamide lodi si awọn sẹẹli neuroblastoma135 ati idinamọ autophagy ni awọn xenografts ti HRAS-G12Vtransformed immortal baby mouse100 Bibẹẹkọ, CR tabi KD kan ni apapọ pẹlu awọn itọju aarun alakan dabi pe ko munadoko ju ãwẹ lọ. Iwadi eku kan rii pe, ni idakeji si ãwẹ nikan, CR nikan ko ni anfani lati dinku idagba ti GL26 Asin gliomas subcutaneously ati pe, lẹẹkansi, ni idakeji si ãwẹ igba kukuru, CR ko mu iṣẹ ṣiṣe cisplatin pọ si lodi si igbaya 4T1 subcutaneous. egbò51. Ninu iwadi kanna, ãwẹ tun fihan pe o munadoko diẹ sii ju CR ati KD kan ni jijẹ ifarada ti doxorubicin51. Botilẹjẹpe ãwẹ tabi FMD kan, CR ati KD ṣee ṣe lori ati ṣatunṣe awọn ipa ọna ifihan agbekọja, ãwẹ tabi FMD ṣee ṣe ni ipa iru awọn ọna ṣiṣe ni aṣa ti o buruju lakoko ipele lile lile ti iye akoko to pọ julọ ti awọn ọjọ diẹ.

Ipele atunkọ le lẹhinna ṣe ojurere si imularada homeostasis ti gbogbo oni-ara ṣugbọn tun mu ṣiṣẹ ati awọn ọna ṣiṣe agbara ti o le ṣe igbelaruge idanimọ ati yiyọkuro tumo ati tun awọn sẹẹli ti o ni ilera pada. CR ati KD kan jẹ awọn ilowosi onibaje ti o ni anfani lati ni iwọntunwọnsi ni iwọntunwọnsi ipa-ọna oye ounjẹ, o ṣee ṣe laisi de ọdọ awọn iloro kan pataki lati mu ilọsiwaju awọn ipa ti awọn oogun anticancer, lakoko ti o nfi ẹru nla kan ati nigbagbogbo pipadanu iwuwo ilọsiwaju. CR ati KD kan gẹgẹbi awọn ilana ijẹẹmu onibaje ni awọn alaisan ti o ni alakan nira lati ṣe ati pe o ṣee ṣe awọn eewu ilera. O ṣee ṣe CR yoo ja si isonu nla ti ibi-ara ti o tẹẹrẹ ati idinku awọn homonu sitẹriọdu ati o ṣee ṣe iṣẹ ajẹsara142. Awọn KD onibajẹ tun ni nkan ṣe pẹlu iru bi o tilẹ jẹ pe awọn ipa ẹgbẹ ti ko nira143. Nitorinaa, ãwẹ igbakọọkan ati awọn akoko FMD ti o kere ju awọn ọjọ 5 ti a lo papọ pẹlu awọn itọju apewọn ni agbara giga lati mu ilọsiwaju itọju alakan lakoko idinku awọn ipa ẹgbẹ rẹ. Ni pataki, yoo ṣe pataki lati ṣe iwadi ipa ti apapọ awọn FMDs igbakọọkan, awọn KD onibaje ati awọn itọju apewọn, pataki fun itọju awọn alakan ibinu bii glioma.

Asẹ ati Awọn FMD ni Iṣena Idena

Awọn ẹkọ nipa igun-jijin ati awọn ijinlẹ ninu awọn ẹranko, pẹlu awọn opo108,109,144, ati awọn eniyan n ṣe atilẹyin fun imọran pe CR onibaje ati igbakugba igbagbogbo ati / tabi FMD le ni awọn idibajẹ akàn-ẹjẹ ninu eniyan. Sibe, CR ko ṣee ṣe ni ilu gbogbogbo nitori awọn idi ti ibamu ati si awọn ipa ti o ṣeeṣe115. Nitorina, lakoko awọn iṣeduro ti iṣeduro ti awọn ounjẹ lati fẹ (tabi lati yago) ati awọn iṣeduro igbesi aye lati dinku ewu ewu jẹ ti ṣeto VNUMX, ipinnu bayi ni lati ṣe idanimọ ati, boya, ṣe atunṣe daradara, awọn igbelaruge ẹgbẹ ati ṣe ayẹwo iṣiro akàn-idibajẹ ninu awọn isẹ-iwosan.

Gẹgẹbi a ti sọ tẹlẹ, awọn iyipo FMD fa idinku ti IGF1 ati glukosi ati isọdọtun ti IGFBP1 ati awọn ara ketone, eyiti o jẹ awọn iyipada ti o jọra si awọn ti o fa nipasẹ ãwẹ funrararẹ ati pe o jẹ awọn ami-ara ti idahun ãwẹ22. Nigbati awọn eku C57Bl/6 (eyiti o ndagba awọn èèmọ lairotẹlẹ, nipataki awọn lymphomas, bi wọn ti dagba) ni ifunni iru FMD fun awọn ọjọ 4 lẹmeji oṣu kan ti o bẹrẹ ni ọjọ-ori ati ounjẹ ad libitum ni akoko laarin awọn akoko FMD, iṣẹlẹ ti neoplasms jẹ dinku lati isunmọ 70% ninu awọn eku lori ounjẹ iṣakoso si isunmọ 40% ninu awọn eku ninu ẹgbẹ FMD (idinku apapọ 43%)22. Ni afikun, FMD sun siwaju nipasẹ oṣu mẹta 3 iṣẹlẹ iṣẹlẹ ti awọn iku ti o ni ibatan neoplasm, ati pe nọmba awọn ẹranko ti o ni awọn egbo ajeji pupọ ju iwọn mẹta lọ ninu ẹgbẹ iṣakoso ju awọn eku FMD lọ, ti o nfihan pe ọpọlọpọ awọn èèmọ ninu awọn eku FMD jẹ kere ibinu tabi ko dara.

Iwadii iṣaaju ti ãwẹ ọjọ-ọjọ miiran, eyiti a ṣe ni awọn eku aarin fun apapọ awọn oṣu 4, tun rii pe ãwẹ dinku iṣẹlẹ ti lymphoma, ti o mu lati 33% (fun awọn eku iṣakoso) si 0% (ni ãwẹwẹ). eranko)145, biotilejepe nitori ti awọn kukuru iye akoko ti awọn iwadi o jẹ aimọ boya yi ãwẹ ilana idilọwọ tabi nìkan idaduro tumo ibẹrẹ. Pẹlupẹlu, ãwẹ ọjọ-ọjọ miiran fa awọn ọjọ 15 fun oṣu kan ti ãwẹ omi-nikan ni pipe, lakoko ti o jẹ idanwo FMD ti a ṣalaye loke awọn eku ni a gbe sori ounjẹ ti o pese iye to lopin ti ounjẹ fun awọn ọjọ 8 nikan fun oṣu kan. Ninu eniyan, awọn akoko 3 ti FMD ọjọ 5 ni ẹẹkan ni oṣu kan ni a fihan lati dinku isanraju inu ati awọn ami ifunra bi daradara bi IGF1 ati awọn ipele glukosi ninu awọn koko-ọrọ pẹlu awọn ipele giga ti awọn ami-ami wọnyi62, ti o nfihan pe lilo igbakọọkan ti FMD le ni agbara. awọn ipa idena fun isanraju-jẹmọ tabi iredodo-jẹmọ, ṣugbọn tun miiran, awọn aarun ninu eniyan, bi o ti han fun eku22.

Nitorinaa, awọn abajade ileri ti awọn iwadii iṣaaju ni idapo pẹlu data ile-iwosan lori ipa ti FMD lori awọn okunfa eewu fun awọn aarun ti o ni ibatan ti ogbo, pẹlu akàn62, ṣe atilẹyin atilẹyin si awọn iwadii aileto ọjọ iwaju ti FMDs bi ohun elo ti o munadoko lati ṣe idiwọ alakan, bakanna. gẹgẹbi awọn ipo onibaje ti o ni ibatan ti ọjọ-ori miiran, ninu eniyan.

Imọ-iwosan ni Oncology

Iwadi mẹrin ti o ṣee ṣe nipa azu ati awọn FMD ni awọn alaisan ti o nmu kemikirara ti a ti jade bi ti oni52,53,58,61. Ni a irú jara ti 10 alaisan ayẹwo pẹlu orisirisi orisi ti akàn, pẹlu igbaya, itọ, ọjẹ, ti ile-, ẹdọfóró ati oesophageal akàn, ti o atinuwa gbawẹ fun soke lati 140hours ṣaaju ki o to ati / tabi soke si 56hours wọnyi kimoterapi, ko si pataki ẹgbẹ igbelaruge ṣẹlẹ nipa jiwẹ ara rẹ ju ti ebi ati ina-ori ti a sọ58. Awọn alaisan (mẹfa) ti o ni itọju chemotherapy pẹlu ati laisi ãwẹ ṣe alaye ilọkuro nla ni rirẹ, ailera ati awọn iṣẹlẹ ikolu ti aarun ayọkẹlẹ nigba ti ãwẹ. Pẹlupẹlu, ninu awọn alaisan ti eyiti a le ṣe ayẹwo ilọsiwaju akàn, aiwẹ ko ni dena awọn idinku ti o ni idoti ti ẹtan ni iwọn didun tumọ tabi ni awọn aami alatako. Ni miiran iwadi, 13 obirin pẹlu HER2 (tun mo bi ERBB2) odi, ipele II / III igbaya akàn gbigba Neo-adjuvant taxotere, adriamycin ati cyclophosphamide (TAC) kimoterapi won ti aileto to sare (omi nikan) 24hours ṣaaju ati lẹhin bẹrẹ kimoterapi tabi si ounjẹ gẹgẹbi itọnisọna standardNNUMX.

Aawẹ igba kukuru jẹ ifarada daradara ati dinku idinku ninu erythrocyte ti o tumọ ati awọn iṣiro thrombocyte ni awọn ọjọ 7 lẹhin chemotherapy. O yanilenu, ninu iwadi yii, awọn ipele ti ?-H2AX (ami ti ibajẹ DNA) ti pọ si awọn iṣẹju 30 lẹhin chemotherapy ni awọn leukocytes lati awọn alaisan ti ko gbawẹ ṣugbọn kii ṣe ni awọn alaisan ti o ti gbawẹ. Ni iwọn iwọn lilo ti ãwẹ ni awọn alaisan ti o gba chemotherapy ti o da lori Pilatnomu, awọn alaisan 20 (ti o ṣe itọju akọkọ fun boya urothelial, ovarian tabi akàn igbaya) ni aileto lati gbawẹ fun awọn wakati 24, 48 tabi 72 (pin bi awọn wakati 48 ṣaaju kimoterapi ati awọn wakati 24 lẹhin chemotherapy). ) 53. Awọn ibeere iṣeeṣe (ti a tumọ si bi mẹta tabi diẹ sii ninu awọn koko-ọrọ mẹfa ninu ẹgbẹ ẹgbẹ kọọkan ti n gba? 200kcal fun ọjọ kan lakoko akoko iyara laisi majele ti o pọ ju) ni a pade. Awọn majele ti o jọmọ ãwẹ nigbagbogbo jẹ ipele 2 tabi isalẹ, eyiti o wọpọ julọ jẹ rirẹ, orififo ati dizziness. Gẹgẹbi ninu iwadi iṣaaju, idinku DNA ti o dinku (gẹgẹbi a ṣe rii nipasẹ assay comet) ni awọn leukocytes lati awọn koko-ọrọ ti o gbawẹ fun o kere ju wakati 48 (bi a ṣe afiwe pẹlu awọn koko-ọrọ ti o gbawẹ fun awọn wakati 24 nikan) tun le rii ni idanwo kekere yii. Ni afikun, aṣa ti ko ṣe pataki si ipele 3 kere si tabi neutropenia 4 ni awọn alaisan ti o gbawẹ fun wakati 48 ati 72 ni ibamu si awọn ti o gbawẹ fun wakati 24 nikan ni a tun ṣe akọsilẹ.

Laipẹ laipẹ, idanwo ile-iwosan adakoja aileto kan ni a ṣe ni iṣiro awọn ipa ti FMD lori didara igbesi aye ati awọn ipa ẹgbẹ ti kimoterapi ni apapọ awọn alaisan 34 ti o ni ọmu tabi akàn ovarian61. FMD jẹ gbigbemi caloric ojoojumọ ti <400kcal, nipataki nipasẹ awọn oje ati awọn broths, ti o bẹrẹ awọn wakati 36�48 ṣaaju ibẹrẹ kimoterapi ati ṣiṣe titi di wakati 24 lẹhin opin chemotherapy. Ninu iwadi yii, FMD ṣe idiwọ idinku chemotherapy ti o fa idinku ninu didara igbesi aye ati pe o tun dinku rirẹ. Lẹẹkansi, ko si awọn iṣẹlẹ ikolu to ṣe pataki ti FMD ti a royin. Ọpọlọpọ awọn idanwo ile-iwosan miiran ti awọn FMD ni apapo pẹlu kimoterapi tabi pẹlu awọn iru awọn itọju ti nṣiṣe lọwọ ti nlọ lọwọ lọwọlọwọ ni awọn ile-iwosan AMẸRIKA ati Yuroopu, ni akọkọ ninu awọn alaisan ti o ni ayẹwo pẹlu ọmu tabi akàn pirositeti63,65�68. Iwọnyi jẹ boya awọn iwadii ile-iwosan apa kan lati ṣe ayẹwo aabo FMD ati iṣeeṣe tabi awọn iwadii ile-iwosan aileto ti o fojusi boya lori ipa ti FMD lori majele ti kimoterapi tabi lori didara igbesi aye awọn alaisan lakoko chemotherapy funrararẹ. Lapapọ, awọn ijinlẹ wọnyi ti forukọsilẹ ni bayi ju awọn alaisan 300 lọ, ati pe awọn abajade akọkọ wọn nireti lati wa ni ọdun 2019.

Awọn italaya ni Ile-iwosan naa

Iwadi ti ãwẹ igbakọọkan tabi ti FMDs ni oncology ko ni awọn ifiyesi, ni pataki ni ibatan si iṣeeṣe pe iru ilana ijẹẹmu yii le fa aito aito, sarcopenia, ati cachexia ninu awọn alaisan ti o ni asọtẹlẹ tabi alailagbara (fun apẹẹrẹ, awọn alaisan ti o dagbasoke anorexia bi a abajade ti kimoterapi)18,19. Bibẹẹkọ, ko si awọn iṣẹlẹ ti iwuwo pupọ (loke ite 3) pipadanu iwuwo tabi aito aito ni a royin ninu awọn iwadii ile-iwosan ti ãwẹ ni apapọ pẹlu chemotherapy ti a tẹjade bi ti bayi, ati pe awọn alaisan ti o ni iriri pipadanu iwuwo lakoko ãwẹ ni igbagbogbo gba iwuwo wọn pada ṣaaju iṣaaju naa. atẹle ọmọ laisi ipalara ti o ṣawari. Bibẹẹkọ, a ṣeduro pe anorexia igbakọọkan ati awọn igbelewọn ipo ijẹẹmu ni lilo awọn isunmọ-idiwọn goolu18,19,146�150 yẹ ki o jẹ apakan pataki ti awọn ẹkọ wọnyi ati pe eyikeyi ibajẹ ijẹẹmu ti o tẹle ni awọn alaisan ti o ngba ãwẹ ati/tabi awọn FMD ti ni atunṣe ni iyara.

ipinnu

Awẹ igbakọọkan tabi awọn FMD nigbagbogbo nfi awọn ipa aarun alakan lagbara han ni awọn awoṣe aarun asin pẹlu agbara lati ni agbara chemoradiotherapy ati awọn TKI ati lati fa ajesara alatako. Awọn iyipo FMD ṣee ṣe diẹ sii ju awọn ilana ijẹẹmu onibaje lọ nitori wọn gba awọn alaisan laaye lati jẹun ounjẹ ni igbagbogbo lakoko FMD, ṣetọju ounjẹ deede laarin awọn iyika ati pe ko mu abajade pipadanu iwuwo ti o lewu ati o ṣee ṣe awọn ipa ibajẹ lori ajesara ati awọn eto endocrine. Paapaa, bi awọn itọju ainiduro, aawẹ igbakọọkan tabi awọn iyipo FMD yoo ṣe afihan ipa ti o lopin si awọn èèmọ ti a fi idi mulẹ. Ni otitọ, ninu awọn eku, aawẹ tabi awọn FMD ni ipa lori ilọsiwaju ti nọmba awọn aarun kanna bakanna si itọju ẹla, ṣugbọn nikan, wọn kii ṣe deede ipa ti a gba ni apapo pẹlu awọn oogun aarun eyiti o le ja si iwalaaye ti ko ni akàn11,59. Nitorinaa, a dabaa pe o jẹ idapọ awọn iyipo FMD igbakọọkan pẹlu awọn itọju bošewa ti o ni agbara ti o ga julọ lati ṣe igbega iwalaaye laisi aarun ninu awọn alaisan, bi a ti daba nipasẹ awọn awoṣe asin11,59 (Fig 3).

Ijọpọ yii le ni agbara paapaa fun awọn idi pupọ: akọkọ, awọn oogun akàn ati awọn itọju ailera miiran le munadoko, ṣugbọn ipin kan ti awọn alaisan ko dahun nitori awọn sẹẹli alakan gba awọn ilana iṣelọpọ omiiran ti o yori si iwalaaye. Awọn ipo ijẹ-ara miiran ni o nira pupọ lati ṣetọju labẹ ãwẹ tabi awọn ipo FMD nitori awọn aipe tabi awọn iyipada ninu glukosi, awọn amino acid kan, awọn homonu, ati awọn ifosiwewe idagbasoke, ati ni awọn ipa ọna aimọ miiran ti o yori si iku sẹẹli. Ẹlẹẹkeji, ãwẹ tabi FMD le ṣe idiwọ tabi dinku gbigba agbara. Ẹkẹta, ãwẹ tabi FMD ṣe aabo awọn sẹẹli deede ati awọn ara lati awọn ipa ẹgbẹ ti o fa nipasẹ ọpọlọpọ awọn oogun alakan. Lori ipilẹ ti iṣaju ati ẹri ile-iwosan ti iṣeeṣe, ailewu ati imunadoko (ni idinku IGF1, ọra visceral ati awọn okunfa eewu inu ọkan), awọn FMD tun han bi ọna ijẹẹmu ti o le yanju lati ṣe iwadi ni idena akàn. Ipenija iwaju pataki kan yoo jẹ lati ṣe idanimọ awọn èèmọ wọnyẹn ti o jẹ awọn oludije to dara julọ lati ni anfani lati ãwẹ tabi FMDs. Paapaa ninu awọn oriṣi alakan ti o han gbangba pe ko ni idahun si ãwẹ tabi FMDs, o tun le ṣee ṣe lati ṣe idanimọ awọn ọna ṣiṣe ti resistance ati lati laja pẹlu awọn oogun ti o le yi ipadabọ yẹn pada. Lọna miiran, iṣọra diẹ sii yẹ ki o gba pẹlu awọn iru ounjẹ miiran, paapaa ti awọn kalori ba ga, nitori wọn le ja si alekun ati pe ko ni idiwọ idagbasoke ti awọn aarun kan. Fun apẹẹrẹ, KD ṣe alekun idagbasoke ti awoṣe melanoma kan pẹlu BRAF ti o yipada ni awọn eku123, ati pe o tun royin lati mu ilọsiwaju arun yara ni awoṣe AML AML72.

Pẹlupẹlu, o ṣe pataki lati lo awọn FMD pẹlu oye ti awọn ọna ṣiṣe, nitori agbara wọn ti o ba lo ni aṣiṣe le ṣe awọn ipa odi. Fun apẹẹrẹ, nigba ti awọn eku ti gbawẹ ati tọju pẹlu carcinogen ti o lagbara ṣaaju ki o to ṣe atunṣe, eyi yorisi idagba ti foci aberrant ninu ẹdọ, colon ati rectum nigba ti a bawe pẹlu awọn eku ti ko gbawẹ151,152. Botilẹjẹpe a ko loye awọn ọna ṣiṣe ti o wa ninu ipa yii, ati pe awọn foci wọnyi le ko yorisi awọn èèmọ, awọn ijinlẹ wọnyi daba pe akoko ti o kere ju ti awọn wakati 24�48 laarin itọju chemotherapy ati ipadabọ si ounjẹ deede jẹ pataki lati yago fun apapọ isọdọtun. awọn ifihan agbara wa lakoko isọdọtun lẹhin ãwẹ pẹlu awọn ipele giga ti awọn oogun majele bii kimoterapi. Awọn ijinlẹ ile-iwosan ti ãwẹ tabi FMD ninu awọn alaisan ti o gba kimoterapi ṣe atilẹyin iṣeeṣe rẹ ati aabo gbogbogbo52,53,58,61. Ninu idanwo aileto iwọn kekere ti o forukọsilẹ awọn alaisan 34, FMD ṣe iranlọwọ fun awọn alaisan lati ṣetọju didara igbesi aye wọn lakoko kimoterapi ati dinku rirẹ61. Ni afikun, data alakoko daba agbara ti ãwẹ tabi FMD lati dinku ibajẹ DNA ti o fa chemotherapy ni awọn sẹẹli ilera ni awọn alaisan52,53.

Awọn iwadii ile-iwosan ti nlọ lọwọ ti awọn FMD ni awọn alaisan ti o ni akàn63,65�68 yoo pese awọn idahun to lagbara diẹ sii bi boya ṣiṣe ilana FMDs igbakọọkan ni apapọ pẹlu awọn aṣoju anticancer ti aṣa ṣe iranlọwọ mu ifarada ati iṣẹ ṣiṣe ti igbehin dara. O ṣe pataki lati ronu pe awọn FMD kii yoo munadoko ni idinku awọn ipa ẹgbẹ ti awọn itọju alakan ni gbogbo awọn alaisan ati pe wọn kii yoo ṣiṣẹ lati mu ilọsiwaju ti gbogbo awọn itọju ailera, ṣugbọn wọn ni agbara nla lati ṣe bẹ o kere ju fun ipin kan ati o ṣee ṣe. fun apakan pataki ti awọn alaisan ati awọn oogun. Awọn alaisan alailagbara tabi aito tabi awọn alaisan ti o wa ninu ewu aito ko yẹ ki o forukọsilẹ ni awọn iwadii ile-iwosan ti ãwẹ tabi FMD, ati pe ipo ijẹẹmu alaisan ati anorexia yẹ ki o ni abojuto ni pẹkipẹki jakejado awọn idanwo ile-iwosan. Gbigbe ti o yẹ ti awọn ọlọjẹ, awọn acids fatty pataki, awọn vitamin ati awọn ohun alumọni ni idapo, nibiti o ti ṣee ṣe, pẹlu ina ati / tabi iṣẹ ṣiṣe ti ara iwọntunwọnsi ti a pinnu lati pọ si ibi-iṣan iṣan yẹ ki o lo laarin ãwẹ tabi awọn akoko FMD ni ibere fun awọn alaisan lati ṣetọju ara ti o ni ilera. ọpọ18,19. Ọna ijẹẹmu multimodal yii yoo mu awọn anfani ti ãwẹ tabi FMD pọ si lakoko kanna ti o daabobo awọn alaisan lati aito.

To jo: