Awọn ipa Oniruuru-pupọ ti Awọn ara Ketone

A ṣẹda awọn ara Ketone nipasẹ ẹdọ ati lo bi orisun agbara nigbati glucose ko ni imurasilẹ wa ninu ara eniyan. Awọn ara ketone akọkọ meji ni acetoacetate (AcAc) ati 3-beta-hydroxybutyrate (3HB), lakoko ti acetone jẹ ẹkẹta ati pupọ julọ, ara ketone. Awọn ketones nigbagbogbo wa ninu ẹjẹ ati awọn ipele wọn pọ si lakoko aawẹ ati adaṣe gigunKetogenesis ni ilana ilana kemikali nipasẹ eyiti awọn oganisimu gbe awọn ara ketonu jade nipasẹ pipin awọn acids eru ati awọn amino acid ketogenic.

Awọn ara ilu Ketone ti wa ni ipilẹṣẹ ni ori mitochondria ti awọn ẹdọ ẹdọ. Ketogenesis waye nigba ti awọn ipele glucose kekere wa ninu ẹjẹ, paapaa lẹhin awọn ile-iṣiro carbohydrate miiran, gẹgẹbi glycogen, ti pari. Ilana yii tun le waye nigba ti isulini ko to. Ṣiṣẹda awọn ara ketone ti wa nibẹrẹ bẹrẹ lati ṣe agbara ti o wa ni ara eniyan gẹgẹ bi awọn acids fatty. Ketogenesis waye ni mitochondria nibi ti o ti jẹ ilana ti ominira.

áljẹbrà

Agbegbe ara ẹni ti ara ẹni ni akọkọ kan jẹ ipade ti o wa ni aringbungbun ni ipa-ipa ti ẹkọ-ara-ẹni. Ninu atunyẹwo yii, a ṣagbeye bi awọn ketones ṣe n ṣe iṣẹ ti o ni imọran ti o dara julọ - ti o mu ki eto eto-ara ati iṣẹ-ara ti o wa ni orisirisi awọn eroja duro ati dabobo lati ipalara ati ipalara ninu awọn eto ara eniyan pupọ. Ti a ṣe akiyesi bi awọn ohun elo ti ajẹmu ti ajẹsara ti a npe ni restricted carbohydrate nikan, awọn akiyesi laipe ṣe afihan pataki awọn ara ketone gẹgẹbi awọn ohun elo iṣelọpọ ati awọn alakoso ifilọlẹ nigbati awọn ẹmi carbohydrates pọ. Ti o ba ni atunṣe ti awọn aṣayan ti a mọ fun awọn arun ti eto aifọkanbalẹ, awọn iṣẹ ti o yẹ fun awọn ara ketone ni akàn ti waye, bi o ti ni awọn ipa iṣanju fifun ninu okan ati ẹdọ, ṣiṣi awọn aṣayan iṣan ni ibajẹ ti o ni ibatan ati arun inu ọkan ati ẹjẹ. Awọn ariyanjiyan ni iṣelọpọ ti ketone ati ifarahan ti wa ni ijiroro lati ṣe ilaja iṣedede kilasi pẹlu awọn akiyesi igbalode.

ifihan

Awọn ara Ketone jẹ orisun idana pataki ti iṣelọpọ epo fun gbogbo awọn ibugbe ti igbesi aye, eukarya, kokoro arun, ati archaea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Iṣeduro ara Ketone ninu eniyan ni a ti jo lati mu ki ọpọlọ wa lakoko awọn akoko episodic ti aini ounjẹ. Awọn ara Ketone ti wa ni ajọpọ pẹlu awọn ọna ti iṣelọpọ ti ara eniyan pataki bi? -Oxidation (FAO), tricarboxylic acid cycle (TCA), gluconeogenesis, de novo lipogenesis (DNL), ati biosynthesis of sterols. Ninu awọn ẹranko, awọn ara ketone ni a ṣe pupọ julọ ninu ẹdọ lati acetyl-CoA ti o ni FAO, ati pe wọn gbe lọ si awọn awọ eleyi fun ifoyina ti ebute. Fisioloji yii pese idana omiiran ti o ni afikun nipasẹ awọn akoko kukuru kukuru ti aawẹ, eyiti o mu ki wiwa ọra wa ki o dinku wiwa carbohydrate (Cahill GF Jr, 2006; McGarry ati Foster, 1980; Robinson ati Williamson, 1980). Ifoyina ara Ketone di oluranlọwọ pataki si iṣelọpọ agbara ara eniyan lapapọ laarin awọn ohun elo eleje ni aimọye ti awọn ipin nipa ẹkọ iwulo, pẹlu aawẹ, ebi, asiko ọmọ tuntun, iṣẹ-ifiweranṣẹ, oyun, ati ifaramọ si awọn ounjẹ kekere carbohydrate. Ṣiṣiparọ awọn ifọkansi ara ketone lapapọ ni awọn eniyan alagba ilera ni deede n ṣe afihan awọn oscillations ti circadian laarin isunmọ 100 250 M, dide si ~ 1 mM lẹhin adaṣe pẹ tabi 24h ti aawẹ, ati pe o le ṣajọ pọ to bi 20 mM ni awọn ilu ti ẹkọ abẹrẹ bi ketoacidosis ti ọgbẹ ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson ati Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). Ẹdọ eniyan ṣe agbejade to 300 g ti awọn ara ketone ni ọjọ kan (Balasse ati Fery, 1989), eyiti o ṣe alabapin laarin 5 20% ti inawo agbara lapapọ ni ifunni ,wẹwẹ, ati awọn ilu ti ebi npa (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).

Awọn ilọsiwaju laipe ṣe afihan awọn ipa pataki fun awọn ara ketone ni iṣelọpọ ti ara koriramu, ti ile-ọmọ, ati lati ṣe afihan labẹ orisirisi awọn ẹya-ẹkọ ti ẹkọ-ẹkọ ti ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ti-ara ati ti pathological Yato si lati ṣiṣẹ bi awọn epo epo fun awọn ohun elo ti o wa ni aarin bi ọpọlọ, okan, tabi iṣan egungun, awọn ara ketone n ṣe awọn ipa pataki bi awọn olutọpa ifihan, awọn awakọ ti iyipada atunṣe lẹhin-translational (PTM), ati awọn modulators ti ipalara ati wahala ti o ni agbara. Ninu atunyẹwo yii, a pese awọn iṣiro ati awọn igbalode ti awọn ipa ti awọn ara ti ketone ati ti iṣelọpọ agbara wọn.

Akopọ ti Ketabọn Ara Metabolism

Oṣuwọn ti ketogenesis ti ẹdọ jẹ akoso nipasẹ lẹsẹsẹ ti a ṣe akojọpọ ti awọn iyipada ti ẹkọ iwulo ẹya-ara ati ti ọra. Awọn olutọsọna akọkọ pẹlu lipolysis ti awọn acids fatty lati triacylglycerols, gbigbe lọ si ati kọja awo pilasima hepatocyte, gbigbe sinu mitochondria nipasẹ carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), ajija? -Oxidation, iṣẹ ọmọ TCA ati awọn ifọkansi agbedemeji, ilana atunṣe ti awọn ilana wọnyi, pupọ julọ glucagon ati insulini [atunyẹwo ni (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry ati Foster) , 1980; Williamson et al., 1969)]. Ketogenesis kilasika ni a wo bi ọna ipa-ọna, ninu eyiti? -Oxidation ti o ni ariwo acetyl-CoA ju iṣẹ ṣiṣe citrate synthase ati / tabi wiwa oxaloacetate fun isunmọ lati dagba citrate. Awọn agbedemeji erogba mẹta ṣe afihan iṣẹ-egboogi-ketogeniki, aigbekele nitori agbara wọn lati faagun adagun oxaloacetate fun agbara acetyl-CoA, ṣugbọn ifọkansi acetyl-CoA ẹdọ nikan ko pinnu iye ketogeniki (Foster, 1967; Rawat ati Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). Ilana ti ketogenesis nipasẹ homonu, transcriptional, ati awọn iṣẹlẹ atunse ifiweranṣẹ papọ ṣe atilẹyin imọran pe awọn ilana molikula ti oṣuwọn ketogeniki daradara-tun wa ni oye ti ko pe (wo Ilana ti HMGCS2 ati SCOT / OXCT1).

Ketogenesis waye ni akọkọ ni matrix mitochondrial hepatic ni awọn oṣuwọn ti o yẹ si ifoyina lapapọ ti ọra. Lẹhin gbigbe ti awọn ẹwọn acyl kọja awọn membranda mitochondrial ati? -Oxidation, isoform mitochondrial ti 3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2) ṣe idawọle ayanmọ ti o ṣe idapọ ti acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) ati acetyl-CoA lati ṣe ina (Fig 1A). HMG-CoA lyase (HMGCL) ṣinṣin HMG-CoA lati gba ominira acetyl-CoA ati acetoacetate (AcAc), ati pe igbehin naa ti dinku si - - hydroxybutyrate (d-? OHB) nipasẹ phosphatidylcholine-dependent mitochondrial d-? OHB dehydrogenase ( BDH1) ni NAD + / NADH-idapọ nitosi ifosiwewe isedogba (Bock ati Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). Iṣeduro iwontunwonsi BDH1 awọn iṣẹ igbagbogbo - iṣelọpọ OHB, ṣugbọn ipin ti awọn ara ara AcAc / d-? OHB jẹ deede taara si ipin NAD + / NADH mitochondrial, ati nitorinaa iṣẹ BDH1 oxidoreductase ṣe atunṣe agbara mitochondrial redox (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc tun le ṣe aifọwọyi decarboxylate si acetone (Pedersen, 1929), orisun oorun olfato ninu awọn eniyan ti n jiya ketoacidosis (ie, lapapọ awọn ara ketone ara> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6,? OHB pKa 4.7). Awọn iṣe-iṣe nipasẹ eyiti a gbe awọn ara ketone kọja kọja awọ inu ti mitochondrial ko mọ, ṣugbọn AcAc / d-? OHB ni a tu silẹ lati awọn sẹẹli nipasẹ awọn olulu monocarboxylate (ninu awọn ẹranko, MCT 1 ati 2, ti a tun mọ ni awọn ọmọ ẹbi 16A ti o yanju 1 ati 7) ati gbe lọ kiri kaakiri si awọn awọ elefunfun fun ifoyina ti ebute (Cotter et al., 2011; Halestrap ati Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Awọn ifọkansi ti awọn ara ketone ti n pin kakiri ga ju awọn ti o wa ninu awọn ohun elo ti o wa ni afikun (Harrison ati Long, 1940) ti o tọka awọn ara ketone ni a gbe lọ si igbasẹ fojusi kan. Awọn iyipada isonu-iṣẹ ni MCT1 ni o ni nkan ṣe pẹlu awọn ikọlu airotẹlẹ ti ketoacidosis, ni iyanju ipa pataki kan ninu gbigbewọle ara ketone.

Pẹlu imukuro iyipada ti o pọju ti awọn ara ketone sinu awọn ayanmọ ti kii-ifu ara (wo Awọn aiṣedede ti iṣelọpọ ti ai-ara ti awọn ara ketone), awọn hepatocytes ko ni agbara lati ṣe idapọ awọn ara ketone ti wọn ṣe. Awọn ara Ketone ti a ṣapọ de novo nipasẹ ẹdọ ni (i) catabolized ni mitochondria ti awọn ohun elo elejera si acetyl-CoA, eyiti o wa fun iyipo TCA fun ifoyina ebute (Eeya. 1A), (ii) ti yipada si ọna lipogenesis tabi awọn ọna isopọ onirin ( Fig 1B), tabi (iii) yọ ninu ito. Gẹgẹbi idana agbara miiran, awọn ara ketone ni aapọn ni aapọn ni ọkan, iṣan egungun, ati ọpọlọ (Balasse ati Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). Extrahepatic mitochondrial BDH1 ṣe iyaṣe iṣesi akọkọ ti? OHB ifoyina, yiyipada rẹ lati ṣe afẹyinti AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). A cytoplasmic d-? OHB-dehydrogenase (BDH2) pẹlu nikan 20% idanimọ ọkọọkan si BDH1 ni Km giga fun awọn ara ketone, ati pe o tun ṣe ipa ninu homeostasis irin (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . Ninu matrix mitochondrial extrahepatic, AcAc ti muu ṣiṣẹ si AcAc-CoA nipasẹ paṣipaarọ ti CoA-moiety kan lati succinyl-CoA ni ifaseyin kan ti o dagbasoke nipasẹ alakan iyasọtọ CoA transferase, succinyl-CoA: 3-oxoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; ti yipada nipasẹ OXCT1), nipasẹ iṣesi iwọntunwọnsi nitosi. Agbara ọfẹ ti a tu silẹ nipasẹ hydrolysis ti AcAc-CoA tobi ju ti succinyl-CoA lọ, ti o nifẹ si iṣelọpọ AcAc. Nitorinaa ṣiṣan oxidative body ketone waye nitori iṣe ibi: ipese lọpọlọpọ ti AcAc ati lilo iyara ti acetyl-CoA nipasẹ sita synthase ṣe ojurere ilana AcAc-CoA (+ succinate) nipasẹ SCOT. Paapa, ni idakeji si glucose (hexokinase) ati awọn acids fatty (acyl-CoA synthetases), ifisilẹ awọn ara ketone (SCOT) sinu fọọmu ti o ni agbara ko nilo idoko-owo ti ATP. Idahun ipadabọ AcAc-CoA ti o le yipada [ti o ṣe agbekalẹ nipasẹ eyikeyi ninu awọn thiolases mitochondrial mẹrin ti a fi sii nipasẹ boya ACAA2 (fifi koodu enzymu kan ti a mọ si T1 tabi CT), ACAT1 (fifi koodu T2), HADHA, tabi HADHB] mu awọn eefun meji ti acetyl-CoA wa, eyiti o tẹ iyipo TCA (Hersh ati Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Lakoko awọn ipinlẹ ketotic (ie, gbogbo awọn ketones omi ara> 500 M), awọn ara ketone di awọn oluranlowo pataki si inawo ina ati pe a lo ninu awọn ara ni iyara titi di igba tabi isunmi ti ifoyina yoo waye (Balasse et al., 1978; Balasse ati Fery, 1989) Edmond et al., 1987). Ida kan ti o kere pupọ ti awọn ara ketone ti o ni ẹdọ ni a le wọn ni irọrun ni ito, ati pe awọn iṣamulo ati awọn oṣuwọn ipadasẹyin nipasẹ iwe kíndìnrín jẹ ti o yẹ fun ifọkanbalẹ kaakiri (Goldstein, 1987; Robinson ati Williamson, 1980). Lakoko awọn ipinlẹ ketotic giga (> 1 mM ni pilasima), ketonuria ṣiṣẹ bi oniroyin iye-iye ti kososis, botilẹjẹpe ọpọlọpọ awọn iṣeduro iwosan ti awọn ara ketone ito wa AcAc ṣugbọn kii ṣe? OHB (Klocker et al., 2013).

Awọn Ẹjẹ Ketogenic ati Impa wọn lori Itọju Ẹrọ Hepatocyte

Awọn ohun elo ti o wa ni Ketogenic ni awọn acids eru ati amino acids (Fig. 1B). Awọn catabolism ti amino acids, paapa leucine, gbogbo nipa 4% ti awọn ara ketone ni ipo post-absorptive (Thomas et al., 1982). Bayi ni apo acetyl-CoA ti o wa ni ipilẹ lati ṣe awọn ẹya ara ketone ni pato lati inu awọn acids fatty, nitori nigba awọn ipinle ti dinku ẹkun carbohydrate, pyruvate wọ inu eto TCA nipataki nipasẹ nipasẹ anaplerosis, ie, carboxylation ti o ni ATP-oxaloacetate (OAA), tabi si malate (MAL), ati ki o kii ṣe awọn ohun ti o ni agbara ti o ni agbara-oxidative si acetyl-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). Ni ẹdọ, glucose ati pyruvate ti ṣe afikun iṣeduro si ketogenesis, paapaa nigbati pyruvate decarboxylation si acetyl-CoA jẹ julọ (Jeoung et al., 2012).

Acetyl-CoA n gbe awọn ipa pupọ pọ si iṣeduro iṣeduro itọju ẹdọ wiwa ju iran ATP lọ nipasẹ iṣeduro afẹfẹ (tun wo Awọn isopọpọ ti iṣelọpọ ara ti ketone, iyipada ayipada, ati sẹẹli-ẹjẹ). Acetyl-CoA n mu awọn iṣẹ išẹ ti ilọsiwaju (i) pyruvate carboxylase (PC) ṣiṣẹ, nitorina ṣiṣe awọn ọna iṣakoso ti iṣelọpọ ti o mu ki awọn titẹsi ti awọn ti iṣelọpọ sinu ọna TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) ati (ii) pyruvate dehydrogenase kinase, eyi ti phosphorylates ati ki o inhibits pyruvate dehydrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), nitorina o nmu igbega pyruvate pọ si ọna TCA nipasẹ anaplerosis. Pẹlupẹlu, cytoplasmic acetyl-CoA, ẹniti adagun rẹ ti pọ sii nipasẹ awọn ọna ti o yipada mitochondrial acetyl-CoA si awọn metabolites transportable, nfa idinku awọn ohun elo ti fatty acid: acetyl-CoA carboxylase (ACC) ṣe ayipada iyipada ti acetyl-CoA si malonyl-CoA, substrate lipogenic ati alakosile ti o ni iyipo ti CPT1 mitochondrial [ṣe ayẹwo ni (Kahn et al., 2005; McGarry ati Foster, 1980)]. Bayi, awọn ọna metchondrial acetyl-CoA ti o tun ṣe atunṣe ati ilana ti o ni ipa nipasẹ ọna-ọna ti o wa ni ketogenesis, eyiti o ṣe itọju awọn ẹya pataki ti iṣeduro iṣeduro iṣeduro iṣan.

Awọn Ẹrọ Agbegbe Ijẹbajẹ ti kii-Ẹdọta ti Awọn ẹya Ketone

Ipilẹ ti o ni iyipo ti awọn ketones ti ariran-ẹdọ jẹ pe iṣelọpọ ifun-igbasẹ afikun ti SCOT-dependent. Sibẹsibẹ, AcAc le ṣe okeere lati mitochondria ki o lo ninu awọn ọna ọna amuṣan nipasẹ iyipada si AcAc-CoA nipasẹ isẹ ti ATP ti o gbekele nipasẹ cytoplasmic acetoacetyl-CoA synthetase (AACS, Fig 1B). Ọna yii nṣiṣẹ lakoko idagbasoke idagbasoke ati ni sisọ awọ-mammary (Morris, 2005; Robinson ati Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS tun ni a fi han gbangba ni adipose tissuose, ati awọn osteoclasts ti a ṣiṣẹ (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). Cytoplasmic AcAc-CoA ni a le ṣe itọsọna nipasẹ HMGCS1 cytosolic si biosynthesis sterol, tabi fifun nipasẹ awọn mejeeji cytoplasmic thiolases si acetyl-CoA (ACAA1 ati ACAT2), carboxylated si malonyl-CoA, ati ki o ṣe alabapin si sisọmọ awọn acids fatty (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber ati Edmond, 1977).

Lakoko ti o jẹ pe iwulo nipa iṣe-iṣe ko tii fi idi mulẹ, awọn ketones le ṣe iranṣẹ bi awọn iyọti amuṣedede paapaa ninu ẹdọ. Ninu awọn ayidayida iwadii atọwọda, AcAc le ṣe alabapin si bii idaji ti ọra ti a ṣelọpọ tuntun, ati to 75% ti idaabobo awọ tuntun ti a ṣapọ (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Nitori AcAc wa lati inu ifoyina ọra ẹdọ ti ko pe, agbara AcAc lati ṣe alabapin si lipogenesis ni vivo yoo tumọ si gigun kẹkẹ asan, nibi ti a le le lo awọn ketones ti o ni ọra fun iṣelọpọ ti ọra, ero kan ti iwulo imọ-ara rẹ nilo ijẹrisi iwadii, ṣugbọn o le sin aṣamubadọgba tabi maladaptive ipa (Solinas et al., 2015). AcAc pese ipese cholesterogenesis, pẹlu kekere AACS Km-AcAc (~ 50 M) ti o nifẹ si ifisilẹ AcAc paapaa ni ipo ti o jẹun (Bergstrom et al., 1984). Ipa ipa ti iṣelọpọ ti ketone ti iṣelọpọ ti daba ni awọn iṣan inu oyun akọkọ ati ni 3T3-L1 ti o ni ariwo-adipocytes, bi knockdown AACS ti bajẹ iyatọ ti iru sẹẹli kọọkan (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Kolu ti AACS ninu awọn eku ni vivo dinku idaabobo awọ ara (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, oluṣakoso iwe atunkọ oluwa ti biosynthesis idaabobo, ati olugba ti n peroxisome ṣiṣẹ olugba (PPAR) -? jẹ awọn olupolowo transcriptional AACS, ati ṣe atunṣe transcription rẹ lakoko idagbasoke neurite ati ninu ẹdọ (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Ni apapọ, iṣelọpọ ti ara ketone cytoplasmic le jẹ pataki ni awọn ipo ti o yan tabi awọn itan-akọọlẹ nipa ti ara, ṣugbọn ko to lati sọ awọn ara ketone ti o ni ẹdọ mu, bi hyperketonemia ti o tobi waye ni siseto aiṣedeede yiyan ti ayanmọ atẹgun akọkọ nipasẹ pipadanu awọn iyipada iṣẹ. si SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Ilana ti HMGCS2 ati SCOT / OXCT1

Iyatọ ti mitochondrial lati pupọ ti o ni HMGCS ti o wa ni eto cytosoliki ṣẹlẹ ni kutukutu ninu itankalẹ iyọdagba nitori idi ti o nilo lati ṣe atilẹyin fun ketogenesis hepatic ni awọn eeya ti o ni ọpọlọ ti o ni ọpọlọ si awọn idiyele ti ara (Boukaftane et al., 1994; Cunnane and Crawford, 2003). Awọn iyipada ti HMGCS2 ti sisẹ-ti-ni-ara ti nwaye ni eniyan nfa irora hypooklyotia hypoketotic (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). Ofin ti HMGCS2 lagbara ni ihamọ si awọn hepatocytes ati awọn epithelium ti ileto, ati awọn ikosile rẹ ati iṣẹ imulo enzymatic ni a ṣakoso nipasẹ awọn iṣẹ ti o yatọ (Mascaro et al., 1995, McGarry ati Foster, 1980; Robinson ati Williamson, 1980). Lakoko ti o ti ni kikun ti awọn ẹkọ ti ẹkọ ti ẹkọ-ẹkọ ti ẹkọ-ara-ara ti o ni ipa HMGCS2 nilo ilọsiwaju diẹ, awọn ọrọ ikosile ati / tabi iṣẹ ni a ṣe ilana ni akoko akoko ifiweranṣẹ, ti ogbo, diabetes, yunwa tabi ingestion ti onje ketogenic (Balasse ati Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). Ninu ọmọ inu oyun, methylation ti 5 flanking region of Hmgcs2 gene inversely correlate with her transcription, ati pe o yipada ni apakan lẹhin ibimọ (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al. ., 1983). Bakannaa, Bdh1 ẹdọ titobi nfihan ifihan apẹrẹ idagbasoke, npo lati ibimọ si ibọra ara, ati ti o jẹ pẹlu idaraya ketogeniki ni ifosiwewe idagbasoke ti fibroblast (FGF) -21-dependent (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). Ketogenesis ninu awọn ohun ọgbẹ ni nyara idahun si insulin ati glucagoni, ti a tẹmọlẹ ati ki o mu, lẹsẹsẹ (McGarry ati Foster, 1977). Insulini yoo mu ki lipolysis ti o jẹ adipose tissues, nitorina o nyọ ketogenesis ti awọn sobusitireti rẹ, lakoko ti glucagoni nfa iṣan ketogenic nipasẹ titẹ gangan lori ẹdọ (Hegardt, 1999). Awọn iwe-itumọ Hmgcs2 ni a ni atilẹyin nipasẹ fifun akọwe ti o kọkọ silẹ FOXA2, eyi ti a ko nipasẹ nipasẹ insulin-phosphatidylinositol-3-kinase / Akt, ti o si jẹ itumọ nipasẹ glucagon-cAMP-p300 signaling (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) papọ pẹlu ibi-afẹde rẹ, FGF21 (Badman et al., 2007) tun mu ki kikọ Hmgcs2 wa ninu ẹdọ lakoko ebi tabi iṣakoso ounjẹ ketogeniki (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007) ). Fifa irọpa ti PPAR? le waye ṣaaju iṣipopada lati inu ọmọ inu oyun si imọ-ara tuntun, lakoko ti ifisilẹ FGF21 le ni ojurere ni akoko akoko ibẹrẹ nipasẹ? Idilọwọ onigbọwọ OHB ti histone deacetylase (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (afojusun ara eniyan ti eka rapamycin 1) idiwọ igbẹkẹle ti PPAR? iṣẹ ṣiṣe transcriptional tun jẹ oluṣakoso bọtini ti ikosile pupọ pupọ Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), ati ẹdọ PER2, oluṣakoso oscillator oluwa, ni aiṣe taara n ṣe ilana ikosile Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Awọn akiyesi aipẹ fihan pe interleukin-6 ti o ni iyọ ti o ni iṣan inu ara npa ketogenesis nipasẹ PPAR? idinku (Flint et al., 2016).

Iṣẹ-ṣiṣe enzymu HMGCS2 ni ofin nipasẹ awọn PTM pupọ. HMGCS2 satine phosphorylation ti mu ki iṣẹ-ṣiṣe rẹ dara ni vitro (Grimsrud et al., 2012). Awọn iṣẹ HMGCS2 ti ni idinyl-CoA ati itọju succinylation lysine (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe and Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). Succinylation ti HMGCS2, HMGCL, ati BDH1 awọn iyọ lysine ninu ẹdọ titobi mitochondria jẹ awọn ifojusi ti NAD + ti o gbẹkẹle deacylase sirtive 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). Iṣẹ HMGCS2 tun dara si nipasẹ SIRT3 lysine deacetylation, ati pe o ṣee ṣe pe crosstalk laarin adetylation ati succinylation ṣe ilana HMGCS2 iṣẹ (Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Laisi agbara ti awọn PTM wọnyi lati ṣe atunṣe HMGCS2 Km ati Vmax, awọn iyipada ti awọn PTM wọnyi ko ti ni oju-iwe ti tẹlẹ ṣe ati ti a ko ni idaniloju gẹgẹbi awọn olutọpa iṣeto ti ketogenesis ni vivo.

SCOT ni a fihan ni gbogbo awọn ẹyin ti mammalian ti o ni mitochondria, ayafi ti awọn hepatocytes. Pataki ti iṣẹ SCOT ati ketolysis ni a ṣe afihan ni awọn ẹiyẹ SCOT-KO, eyiti o fihan pe awọn ti o wọpọ aṣọ ile nitori hypoglycemia hyperketonemic laarin 48h lẹhin ibimọ (Cotter et al., 2011). Iyatọ ti oṣiṣẹ ti SCOT ni awọn ekuro tabi awọn myocytes ọgbẹ ni o nmu awọn ajeji ailera ti o wa ni irọra lakoko igbakuju ṣugbọn kii ṣe apaniyan (Cotter et al., 2013b). Ninu eniyan, ailopin SCOT wa ni kutukutu ni aye pẹlu ketoacidosis ti o lagbara, ti o nfa aifikita, ìgbagbogbo, ati coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon ati Cornblath, 1972). A mọ diẹ ti o kere julọ ni ipele cellular nipa awọn alakoso SCOT ati awọn alakoso ikosile protein. Ofin Oxct1 mRNA ati SCOT protein ati iṣẹ ti dinku ni ipinle ketotiki, o ṣee ṣe nipasẹ awọn ilana ti PPAR-gbẹkẹle (Fenselau ati Wallis, 1974; Fenselau ati Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al ., 2001; Wentz et al., 2010). Ni titẹ ketoacidosis àtọgbẹ, aifọwọyi laarin ketogenesis iwosan ati iṣeduro afẹfẹ igbasilẹ yoo di alakamu nipasẹ aiṣedeede ti iṣẹ SCOT. Ifọrọwọrọ ti glucose transporter insulin-independent glucose (GLUT1 / SLC2A1) ni awọn cardiomyocytes tun nfa idiwọ Oxct1 pupọ ati ki o ṣe atẹgun apẹdidi awọn ohun elo amuṣan ni awọn ipo kii-ketotiki (Yan et al., 2009). Ni ẹdọ, Oxct1 mRNA opo ti wa ni idaduro nipasẹ microRNA-122 ati methylation histone H3K27me3 eyiti o han lakoko gbigbe lati ọdọ oyun lọ si akoko asan (Thorrez et al., 2011). Sibẹsibẹ, imukuro ikosan Oxct1 igba iwosan ni akoko postnatal jẹ eyiti o jẹ pataki fun idasilẹ ti Oxct1-ṣafihan awọn ọmọde hematopoietic lati ẹdọ, dipo pipadanu ti o ti wa Oxct1 ikosile tẹlẹ ni awọn hepatocytes ti a sọtọ. Ni pato, ikosile ti Oxct1 mRNA ati SCOT protein ni awọn hepatocytes ti a yatọ si jẹ gidigidi kekere (Orii et al., 2008).

SCOT tun ṣe ilana nipasẹ awọn PTM. Enzymu naa jẹ hyper-acetylated ninu awọn ọpọlọ ti awọn eku SIRT3 KO, eyiti o tun ṣe afihan idinku iṣelọpọ AcAc ti o gbẹkẹle acetyl-CoA (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Idapọ ti kii-enzymatic ti awọn iṣẹku ti tyrosine ti SCOT tun jẹ ki iṣẹ rẹ jẹ, eyiti o ti royin ninu awọn ọkan ti ọpọlọpọ awọn awoṣe eku ọgbẹ suga (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Ni idakeji, iyọkuro iyọkuro tryptophan ṣe alekun iṣẹ SCOT (Br g re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Awọn ilana iṣọn-ara ti iyọku-pato nitration tabi de-nitration ti a ṣe apẹrẹ lati ṣe iyipada iṣẹ SCOT le wa tẹlẹ ati nilo ilọsiwajucidation.

Awọn ariyanjiyan ni Ifarahan Aṣayan Afikun

Ninu awọn ẹranko akọkọ eto ketogeniki jẹ ẹdọ, ati awọn hepatocytes ati awọn ẹyin epithelial ikun nikan ni ọpọlọpọ ṣalaye isoform mitochondrial ti HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry ati Foster, 1980; Robinson ati Williamson, 1980) . Ikunra bakteria anaerobic ti polysaccharides eka ti n mu butyrate, eyiti o gba nipasẹ awọn colonocytes ninu awọn ẹran-ara fun ifoyina ti ko ni opin tabi ketogenesis (Cherbuy et al., 1995), eyiti o le ṣe ipa ninu iyatọ colonocyte (Wang et al., 2016). Laisi awọn sẹẹli epithelial ikun ati awọn hepatocytes, HMGCS2 ko fẹrẹ to ni o fẹrẹ to gbogbo awọn sẹẹli ara ọgbẹ miiran, ṣugbọn ireti ti ketogenesis elede ti dagba ni awọn sẹẹli ti o tumọ, awọn astrocytes ti eto aifọkanbalẹ aarin, kidinrin, pancreatic? awọn sẹẹli, epithelium pigment pigment (RPE), ati paapaa ninu iṣan egungun (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). A ti ṣe akiyesi Ectopic HMGCS2 ninu awọn awọ ti ko ni agbara ketogeniki net (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), ati HMGCS2 ṣe afihan awọn iṣẹ-ṣiṣe etomoonlighting ominira-ketogenesis-ominira, pẹlu laarin aarin sẹẹli (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Eyikeyi àsopọ onita-ẹjẹ ti o ṣe ida awọn ara ketone tun ni agbara lati kojọpọ awọn ara ketone nipasẹ awọn ilana ominira HMGCS2 (Fig 2A). Sibẹsibẹ, ko si àsopọ apọju eleyi ti eyiti ifọkanbalẹ ara ketone ipinle ti o ga ju eyiti o wa ninu kaakiri lọ (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison ati Long, 1940), ni tẹnumọ pe a gbe awọn ara ketone lọ si isalẹ a gradient fojusi nipasẹ awọn ilana igbẹkẹle MCT1 / 2. Ilana kan ti o han gbangba ketogenesis elede eleyi le ṣe afihan aibajẹ ibatan ibatan ti ifoyina ketone. Afikun awọn alaye ti o ni agbara ṣubu laarin ijọba ti iṣelọpọ ara ketone. Ni akọkọ, de novo ketogenesis le waye nipasẹ iṣẹ enzymatic iparọ ti thiolase ati SCOT (Weidemann ati Krebs, 1969). Nigbati ifọkansi ti acetyl-CoA jẹ iwọn giga, awọn aati deede ti o ni ẹri fun ifoyina AcAc ṣiṣẹ ni itọsọna yiyipada (GOLDMAN, 1954). Ọna keji waye nigbati? Awọn agbedemeji ti o ni ariwo -oxidation kojọpọ nitori igo gigun kẹkẹ TCA kan, AcAc-CoA ti yipada si l-? OHB-CoA nipasẹ ifaseyin kan ti o dagbasoke nipasẹ mitochondrial 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, ati siwaju nipasẹ 3-hydroxybutyryl CoA deacylase si l-OHB, eyiti ko ṣe iyatọ nipasẹ iwoye pupọ tabi iwoye iwoye lati enantiomer ti ẹkọ iwulo ẹya-OHB (Reed ati Ozand, 1980). L-? OHB le jẹ chromatographically tabi enzymatically ṣe iyatọ si d-OHB, ati pe o wa ninu awọn ohun ti o ni afikun, ṣugbọn kii ṣe ninu ẹdọ tabi ẹjẹ (Hsu et al., 2011). Ẹtan ketogenesis ti n ṣe nikan d-OHB, enantiomer kan ṣoṣo ti o jẹ sobusitireti BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed ati Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Ọna HMGCS2 kẹta-ominira ti o ni ipilẹ-OHB nipasẹ catabolism amino acid, pataki ti ti leucine ati lysine. Ọna kẹrin kan han gbangba nikan nitori pe o jẹ nitori ohun-ini aami lebeli ati pe bayi ni a pe ni pseudoketogenesis. Iyalẹnu yii jẹ ti abuda si iyipada ti SCOT ati awọn aati aiṣedede, ati pe o le fa apọju ti iyipada ara ketone nitori iyọkuro isotopic ti olutọpa ara ketone ninu àsopọ ajẹsara (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Laibikita, pseudoketogenesis le jẹ aifiyesi ni ọpọlọpọ awọn ọrọ (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Aworan (Fig 2A) tọka ọna ti o wulo lati lo lakoko ti o n ṣe akiyesi awọn ohun elo ti o ga ti o jẹ iduroṣinṣin ipo ti awọn ketones.

Kidirin ti gba akiyesi laipẹ bi ẹya ara ketogeniki ti o ni agbara. Ni ọpọlọpọ julọ ti awọn ipinlẹ, kidinrin jẹ alabara apapọ ti awọn ara ketone ti o ni ẹdọ, yọkuro tabi tun ṣe awọn ara ketone lati inu ẹjẹ, ati pe akọọlẹ kii ṣe apapọ monomono ara ketone tabi olutọju (Robinson ati Williamson, 1980). Awọn onkọwe ti ikẹkọ kilasika pari pe ketogenesis kidirin ti o kere julọ ti o wa ninu eto idanimọ atọwọda ko ni iwulo nipa ti ara (Weidemann ati Krebs, 1969). Laipẹ yi, a ti fi agbara mu awọn ketogenesis kidinrin ni awọn onibajẹ onibajẹ ati alaini alaini, ṣugbọn o ṣee ṣe diẹ sii pe awọn iṣinipo-ara pupọ ni ile-iṣẹ ti iṣelọpọ agbara yi ijẹẹmu ijẹẹmu ketone papọ nipasẹ awọn igbewọle lori ọpọlọpọ awọn ara (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., Zhang et al., 2016). Iwe atẹjade kan daba dabaa ketogenesis kidii bi ẹrọ aabo kan lodi si ipalara ischemia-reperfusion ninu akọn (Tran et al., 2011). Idi awọn ifọkanbalẹ iduroṣinṣin ti? OHB lati awọn iyọkuro ti àsopọ kidirin eku ni wọn sọ ni ~ 2016 4 mM. Lati ṣe idanwo boya eyi jẹ iduroṣinṣin, a ṣe iwọn? Awọn ifọkansi OHB ni awọn iyokuro kidirin lati inu ati awọn eku aawẹ 12h. Awọn ifọkansi OHB pọ lati ~ 24 M si 100 mM pẹlu 2h aawẹ (Fig. 24B), lakoko ti iduroṣinṣin kidirin? 2C E), awọn akiyesi ti o ni ibamu pẹlu awọn ifọkansi ti a ka ju 100 ọdun sẹyin (Hems ati Brosnan, 1). O tun ṣee ṣe pe ni awọn ilu ketotic, awọn ara ketone ti o ni ẹdọ le jẹ atunṣe, ṣugbọn ẹri fun ketogenesis kidirin nilo imudaniloju siwaju sii. Ẹri ti o ni idiwọ ti o ṣe atilẹyin ketogenesis ti afikun ajeji ni a gbekalẹ ni RPE (Adijanto et al., 24). Iyipada iwọle ti iyalẹnu yii ni a daba lati ni agbara lati gba awọn ketones ti o ni RPE laaye lati ṣàn si photoreceptor tabi awọn sẹẹli Mlerller glia, eyiti o le ṣe iranlọwọ ninu isọdọtun ti apa ita photoreceptor.

? OHB gegebi Olulaja Ifihan agbara

Biotilẹjẹpe wọn jẹ ọlọrọ ni agbara, awọn ara ketone n ṣe awọn ipa ifihan itagbangba non-canonical ni homeostasis cellular (Fig 3) (Newman ati Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Fun apẹẹrẹ,? OHB ṣe idiwọ Kilasi I HDACs, eyiti o mu ki acetylation itan-akọọlẹ ṣiṣẹ ati nitorinaa n ṣe afihan ikosile ti awọn Jiini ti o dinku wahala atẹgun (Shimazu et al., 2013). "OHB funrararẹ ni oniparọ covalent iyipada itan ni awọn iṣẹku lysine ninu awọn ẹdọ ti awẹwẹ tabi awọn eku dayabetik streptozotocin ti a fa (Xie et al., 2016) (tun wo isalẹ, Isopọpọ ti ijẹẹmu ara ketone, iyipada post-translational, ati fisioloji sẹẹli, ati Awọn ara Ketone, wahala ipanilara, ati neuroprotection).

? OHB tun jẹ oluṣe nipasẹ awọn olugba idapọpọ protein-G. Nipasẹ awọn ilana molikula ti koyewa, o mu iṣẹ ṣiṣe eto aifọkanbalẹ ainidanu ṣiṣẹ ati dinku inawo agbara lapapọ ati iwọn ọkan nipa didena ifihan agbara ọra kukuru kukuru nipasẹ olugba idapo protein G pẹlu 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Ọkan ninu awọn ipa ifihan agbara ti a kẹkọ julọ ti? OHB wa nipasẹ GPR109A (eyiti a tun mọ ni HCAR2), ọmọ ẹgbẹ ti hydrocarboxylic acid GPCR sub-family ti a ṣalaye ninu awọn adipose tissues (funfun ati brown) (Tunaru et al., 2003), ati ni awọn sẹẹli ajẹsara (Ahmed et al., 2009). ? OHB jẹ ligand ti iṣan ti a mọ nikan ti olugba GPR109A (EC50 ~ 770 M) ti a mu ṣiṣẹ nipasẹ d- OHB, l-? OHB, ati butyrate, ṣugbọn kii ṣe AcAc (Taggart et al., 2005). Ẹnu iloro giga fun ifisilẹ GPR109A waye nipasẹ titẹle si ounjẹ ketogeniki, ebi, tabi lakoko ketoacidosis, eyiti o yori si didena ti adipo tissue lipolysis. Ipa ti egboogi-lipolytic ti GPR109A wa nipasẹ titẹkuro ti adenylyl cyclase ati dinku CAMP, didena itọsi triglyceride lipase homonu (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Eyi ṣẹda agbeka esi ti ko dara ninu eyiti kososis gbe brake modulatory lori ketogenesis nipa idinku itusilẹ ti awọn acids olora ti ko ni esterified lati awọn adipocytes (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), ipa ti o le ṣe idiwọn nipasẹ awakọ aanu ti o mu lipolysis ṣiṣẹ. Niacin (Vitamin B3, acid nicotinic) jẹ ligand ti o lagbara (EC50 ~ 0.1 M) fun GRP109A, ti o ṣiṣẹ daradara fun awọn ọdun fun dyslipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Lakoko ti niacin ṣe iyi gbigbe gbigbe idaabobo awọ pada ni awọn macrophages ati dinku awọn ọgbẹ atherosclerotic (Lukasova et al., 2011), awọn ipa ti? OHB lori awọn ọgbẹ atherosclerotic jẹ aimọ. Botilẹjẹpe olugba GPR109A n ṣe awọn ipa aabo, ati awọn isopọ iyalẹnu wa laarin lilo ijẹẹmu ketogeniki ni ikọlu ati awọn aarun neurodegenerative (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), ipa aabo ti? OHB nipasẹ GPR109A ko ti ṣe afihan ni vivo .

OHB le ni ipa lori igbadun ati satiety. Ayẹwo-meta ti awọn ẹkọ ti o ṣe iwọn awọn ipa ti ketogeniki ati awọn ounjẹ agbara ti o kere pupọ pari pe awọn olukopa ti n gba awọn ounjẹ wọnyi ṣe afihan satiety ti o ga julọ, ni akawe si awọn ounjẹ iṣakoso (Gibson et al., 2015). Bibẹẹkọ, alaye ti o ṣeeṣe fun ipa yii ni afikun ijẹ-iṣelọpọ tabi awọn eroja homonu ti o le ṣe atunṣe ifunni. Fun apẹẹrẹ, awọn eku ti o tọju lori ounjẹ ketogeniki eku kan ti nfihan inawo agbara ti o pọ si akawe si awọn eku ti njẹ iṣakoso, laibikita gbigbe awọn kalori kanna, ati pinpin kaakiri leptin tabi awọn jiini ti awọn peptides ti nṣe ilana ihuwasi jijẹ ko yipada (Kennedy et al., 2007). Lara awọn ilana ti a dabaa ti o daba ifiagbara ifẹkufẹ nipasẹ? OHB pẹlu ifihan ati ifoyina mejeeji (Laeger et al., 2010). Piparẹ pato Hepatocyte ti gene rhythm circadian (Per2) ati awọn ẹkọ imunoprecipitation chromatin fi han pe PER2 n mu ki iṣan Cpt1a ṣiṣẹ taara, ati fi ilana aiṣe taara Hmgcs2, ti o yorisi kososis ti ko ni ailera ni awọn eku knockout Per2 (Chavan et al., 2016). Awọn eku wọnyi ṣe afihan ifojusọna ti ounjẹ ti ko lagbara, eyiti o tun pada ni apakan nipasẹ eto eto? OHB iṣakoso. Awọn iwadii ọjọ iwaju yoo nilo lati jẹrisi eto aifọkanbalẹ aarin bi itọsọna taara? OHB afojusun, ati boya o nilo ifoyina ketone fun awọn ipa ti a ṣe akiyesi, tabi boya ilana ifihan agbara miiran ni ipa. Awọn oniwadi miiran ti ṣagbeye seese ti ketogenesis ti o ni ariwo astrocyte ti agbegbe laarin hypothalamus ventromedial bi olutọsọna ti gbigbe gbigbe ounjẹ, ṣugbọn awọn akiyesi iṣaaju wọnyi yoo tun ni anfani lati awọn igbele-jiini ati ṣiṣan ṣiṣan (Le Foll et al., 2014). Ibasepo laarin kososis ati aini ounjẹ jẹ ohun ti o nifẹ nitori ebi ati satiety jẹ awọn eroja pataki ninu awọn igbiyanju pipadanu iwuwo ti kuna.

Imudarapọ ti Igbẹba ara-ara ti Ketone, Iṣatunṣe Post-Translational, ati Ẹjẹ Ẹjẹ

Awọn ẹya ara Ketone ti o ṣe alabapin si awọn adagun ti a pin ni pato ti acetyl-CoA, agbedemeji agbedemeji ti o ṣe afihan awọn ipa pataki ninu iṣelọpọ ti cellular (Pietrocola et al., 2015). Ọkan ipa ti acetyl-CoA ni lati ṣe bi iyọti fun aiṣeto, iyipada ti iṣọkan ti iṣan ti iṣelọpọ ti iṣan ti itanna-ni-itanna (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Opo nọmba ti awọn ọlọjẹ mitochondrial acetylated, ti ọpọlọpọ awọn ti o le waye nipasẹ awọn iṣelọpọ ti kii-enzymatic, ti tun jade lati inu imọ-ẹrọ imọ-ẹrọ (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). Awọn deacetylases Lysine lo okunfa zinc (fun apẹẹrẹ, nucleocytosolic HDACs) tabi NAD + gẹgẹbi awọn alabọpọ-aarọ (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). Awọn acetylproteome ṣiṣẹ bi awọn sensọ mejeeji ati olutọju ti apo-iṣelọpọ acetyl-CoA cellular, bi ilana ti ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ẹkọ-ara ati ti iṣelọpọ ti n ṣe abajade awọn iyatọ agbaye ti kii ṣe enzymatic ti aarin (Weinert et al., 2014). Bi awọn metabolites inesculamu ṣe n ṣe bi awọn modulators ti o wa ninu adisẹsi lysine, o ṣe pataki lati ṣe akiyesi ipa ti awọn ara ketone, eyiti o pọju pupọ.

? OHB jẹ ayipada epigenetic nipasẹ o kere ju awọn ilana meji. Awọn ipele OHB ti a fa nipasẹ gbigbawẹ, ihamọ caloric, iṣakoso taara tabi adaṣe gigun fa ibinu HDAC tabi ifisilẹ histone acetyltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) tabi si aapọn eefun (Shimazu et al., 2013) . ? Idinku OHB ti HDAC3 le ṣe ilana ilana iṣe-ara ti iṣelọpọ (Rando et al., 2016). Ni ominira,? OHB funrararẹ ṣe atunṣe awọn iyokuro lysine itan-akọọlẹ (Xie et al., 2016). Igbawẹ ti o pẹ, tabi ketoacidosis ti aarun alailẹgbẹ ti steptozotocin pọ si histone? -Hydroxybutyrylation. Botilẹjẹpe nọmba lysine? -Hydroxybutyrylation ati awọn aaye acetylation jẹ afiwera, stoichiometrically tobi histone? -Hydroxybutyrylation ju acetylation ni a ṣe akiyesi. Awọn Jiini ti o yatọ ni o ni ipa nipasẹ lysine histone? -Hydroxybutyrylation, dipo acetylation tabi methylation, ni iyanju awọn iṣẹ cellular ọtọtọ. Boya? -Hydroxybutyrylation jẹ lẹẹkọkan tabi a ko mọ enzymatic, ṣugbọn o gbooro sii awọn ọna ṣiṣe nipasẹ awọn ara ketone ni ipa ni ipa transcription.

Awọn iṣẹlẹ atunkọ sẹẹli pataki lakoko ihamọ caloric ati iyọkuro ounjẹ le ni ilaja ni SIRT3- ati SIRT5-igbẹkẹle mitochondrial deacetylation ati desuccinylation, lẹsẹsẹ, ṣiṣakoso awọn ketogeniki ati awọn ọlọjẹ ketolytic ni ipele ifiweranṣẹ-itumọ ninu ẹdọ ati awọn ohun elo eleje (Dittenhafer-Reed et al., Hebert et al., 2015; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2013). Paapaa botilẹjẹpe iṣeduro stoichiometric ti awọn aaye ti o tẹdo ko ṣe dandan sopọ taara si awọn iyipada ni ṣiṣan ti iṣelọpọ, acetylation mitochondrial jẹ agbara ati pe o le ni iwakọ nipasẹ ifọkansi acetyl-CoA tabi pH mitochondrial, kuku ju awọn acetyltransferases enzymatic (Wagner ati Payne, 2010). Iyẹn awọn iṣẹ adaṣe SIRT2013 ati SIRT3 ti awọn ensaemusi ti iṣelọpọ ara ketone mu ki ibeere ipa ipa ti awọn ketones ṣe ni sisẹ acetylproteome, succinylproteome, ati awọn ibi-afẹde cellular miiran ti o ni agbara. Nitootọ, bi awọn iyatọ ti ketogenesis ṣe afihan awọn ifọkansi NAD +, iṣelọpọ ketone ati opo le ṣe iṣakoso iṣẹ sirtuin, nitorinaa ni ipa lori awọn adagun acetyl-CoA / succinyl-CoA lapapọ, acylproteome, ati bayi mitochondrial ati physiology sẹẹli. ? -hydroxybutyrylation ti awọn iṣẹku lysine enzymu le ṣafikun fẹlẹfẹlẹ miiran si eto atunkọ cellular. Ni awọn awọ ara elepa, ifasita ara ketone le ṣe iwuri awọn ayipada analogi ninu cell homeostasis. Lakoko ti ipin ti awọn adagun acetyl-CoA jẹ ofin ti o ga julọ ati ipoidojuko iwoye gbooro ti awọn ayipada cellular, agbara awọn ara ketone lati ṣe apẹrẹ taara awọn ifọkansi mitochondrial ati cytoplasmic acetyl-CoA nilo ilọsiwajucidation (Chen et al., 5; Corbet et al., 2012; Pougovkina et al., 2016; Schwer et al., 2014; Wellen ati Thompson, 2009). Nitori awọn ifọkansi acetyl-CoA ti wa ni ofin ni wiwọ, ati pe acetyl-CoA jẹ aibikita awo, o ṣe pataki lati ṣe akiyesi awọn ilana awakọ ti n ṣakoso ipo ile-iṣẹ acetyl-CoA, pẹlu awọn oṣuwọn ti iṣelọpọ ati ifoyina ebute ni ọmọ TCA, iyipada si awọn ara ketone, mitochondrial efflux nipasẹ carnitine acetyltransferase (CrAT), tabi gbigbe ọja acetyl-CoA si cytosol lẹhin iyipada si citrate ati itusilẹ nipasẹ ATP citrate lyase (ACLY). Awọn ipa pataki ti awọn ilana igbeyin wọnyi ni acetylproteome sẹẹli ati homeostasis nilo oye ti o baamu nipa awọn ipa ti ketogenesis ati ifoyina ketone (Das et al., 2012; McDonnell et al., 2015; Moussaieff et al., 2016; Overmyer et al., Seiler et al., 2015; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2014; Wellen ati Thompson, 2015). Awọn imọ-ẹrọ Convergent ni metabolomics ati acylproteomics ni ipilẹ awọn awoṣe ifọwọyi ẹda yoo nilo lati ṣafihan awọn ibi-afẹde ati awọn iyọrisi.

Anti- ati Pro-Inflammatory Ti şe si Awọn ẹya Ketone

Ketosis ati awọn ara ketone ṣe ayipada iredodo ati iṣẹ sẹẹli ajẹsara, ṣugbọn awọn oriṣiriṣi ati paapaa awọn ilana aibikita ti dabaa. Idinku ti ounjẹ pẹ to dinku iredodo (Youm et al., 2015), ṣugbọn kososis onibaje ti iru àtọgbẹ 1 jẹ ipo pro-inflammatory (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ati Jain, 2015; Kurepa et al., 2012) ). OHB ninu iredodo farahan nitori ọpọlọpọ awọn sẹẹli ti ko ni agbara, pẹlu macrophages tabi awọn monocytes, ṣafihan GPR109A lọpọlọpọ. OHB n ṣe idapo egboogi-iredodo ti o pọ julọ (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), awọn ifọkansi giga ti awọn ara ketone, pataki AcAc, le nfa idahun pro-inflammatory (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ati Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Awọn ipa alatako-iredodo ti awọn ligands GPR109A ni atherosclerosis, isanraju, arun inu ifun, arun nipa iṣan, ati akàn ti ni atunyẹwo (Graff et al., 2016). Ifihan GPR109A ti wa ni afikun ni awọn sẹẹli RPE ti awọn awoṣe onibajẹ, awọn alaisan ti o ni ọgbẹ suga (Gambhir et al., 2012), ati ni microglia lakoko neurodegeneration (Fu et al., 2014). Awọn ipa ti egboogi-iredodo ti? OHB ti ni ilọsiwaju nipasẹ ifihan apọju GPR109A ninu awọn sẹẹli RPE, ati abrogated nipasẹ imukuro oogun-oogun tabi knockout jiini ti GPR109A (Gambhir et al., 2012). ? OHB ati exogenous nicotinic acid (Taggart et al., 2005), mejeeji n fun awọn ipa egboogi-iredodo ni TNF? tabi iredodo ti LPS ṣe nipasẹ didinku awọn ipele ti awọn ọlọjẹ pro-inflammatory (iNOS, COX-2), tabi awọn cytokines ti a fi pamọ (TNF ?, IL-1 ?, IL-6, IL-2, CCL1 / MCP-2014), ni apakan nipasẹ didena NF -? Iṣeduro B (Fu et al., 2012; Gambhir et al., 3). ? OHB dinku irẹjẹ ER ati aiṣedede NLRP2016, muu ṣiṣẹ idaamu idaamu ẹda ara (Bae et al., 2015; Youm et al., 109). Sibẹsibẹ, ninu iredodo neurodegenerative, GPR38A-igbẹkẹle? Idaabobo alabojuto OHB ko ni pẹlu awọn olulaja ti o ni iredodo bi ifihan agbara ọna MAPK (fun apẹẹrẹ, ERK, JNK, p2014) (Fu et al., 1), ṣugbọn o le nilo PGD2 ti o gbẹkẹle COX-2014 iṣelọpọ (Rahman et al., 109). O jẹ iyalẹnu pe a nilo macrophage GPR2014A lati ṣe ipa ti ko ni aabo ni awoṣe ikọlu ischemic (Rahman et al., 3), ṣugbọn agbara ti? OHB lati dẹkun ipalara NLRP109 ni ọra inu egungun ti o ni awọn macrophages jẹ ominira GPR2015A (Youm et al ,, 2014). Biotilẹjẹpe ọpọlọpọ awọn imọ-ẹrọ ṣe asopọ? OHB si awọn ipa egboogi-iredodo,? OHB le jẹ pro-iredodo ati mu awọn ami ti peroxidation ọra ni ọmọ hepatocytes malu (Shi et al., XNUMX). Anti- dipo pro-inflammatory awọn ipa ti? OHB le nitorina dale lori iru sẹẹli,? Ifojusi OHB, iye akoko ifihan, ati niwaju tabi isansa ti awọn alabaṣiṣẹpọ.

Ko dabi? OHB, AcAc le mu ifihan agbara pro-inflammatory ṣiṣẹ. AcAc ti o ga, paapaa pẹlu ifọkansi glukosi giga, mu ipalara cell endothelial pọ si nipasẹ ọna ẹrọ igbẹkẹle NADPH oxidase / oxidative (Kanikarla-Marie ati Jain, 2015). Awọn ifọkansi AcAc giga ni okun umbilical ti awọn iya ti o ni ọgbẹ ni o ni ibatan pẹlu iwọn ifoyina amuaradagba ti o ga julọ ati ifọkansi MCP-1 (Kurepa et al., 2012). Ga AcAc ni awọn alaisan ọgbẹgbẹ ni ibamu pẹlu TNF? ikosile (Jain et al., 2002), ati AcAc, ṣugbọn kii ṣe? OHB, ti ṣe ifunni TNF ?, ikosile MCP-1, ikojọpọ ROS, ati dinku ipele CAMP ni awọn sẹẹli monocyte eniyan U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ,, 2012).

Awọn iyalẹnu ifihan agbara igbẹkẹle ara Ketone nigbagbogbo nwaye nikan pẹlu awọn ifọkansi ara ketone giga (> 5 mM), ati ninu ọran ti ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti o sopọ awọn ketones si pro- tabi awọn ipa aati-iredodo, nipasẹ awọn ilana aimọ. Ni afikun, nitori awọn ipa ti o lodi ti? OHB dipo AcAc lori iredodo, ati agbara ti ipin AcAc /? OHB lati ni ipa agbara mitochondrial redox, awọn adanwo ti o dara julọ ti n ṣe ayẹwo awọn ipa ti awọn ara ketone lori awọn ẹya ara ẹrọ cellular ṣe afiwe awọn ipa ti AcAc ati? OHB ni awọn ipin oriṣiriṣi, ati ni awọn ifọkansi akopọ oriṣiriṣi [fun apẹẹrẹ, (Saito et al., 2016)]. Lakotan, AcAc le ra ni iṣowo nikan bi iyọ litiumu kan tabi bi ethyl ester ti o nilo hydrolysis ipilẹ ṣaaju lilo. Cation litiumu ni ominira fa awọn kasikedi transduction ifihan agbara (Manji et al., 1995), ati pe AcAc anion jẹ labile. Lakotan, awọn ijinlẹ nipa lilo racemic d / l-? OHB le dojuti, nitori nikan ni d-? OHB stereoisomer le ni eefun si AcAc, ṣugbọn d-? OHB ati l-? OHB le ṣe ifihan agbara kọọkan nipasẹ GPR109A, dẹkun ipalara NLRP3, ati ṣiṣẹ bi awọn sobusitireti lipogenic

Awọn Ẹrọ Ketone, Itọju Oxidative, ati Neuroprotection

Aapọn ifasita jẹ eyiti a ṣalaye gẹgẹbi ipo eyiti a gbekalẹ ROS ni apọju, nitori iṣelọpọ ti o pọ ati / tabi imukuro ailera. Antioxidant ati ipa ipa idinku apọju ti awọn ara ketone ni a ti ṣapejuwe ni ibigbogbo ninu vitro ati ni vivo, ni pataki ni ipo ti neuroprotection. Bi ọpọlọpọ awọn iṣan ko ṣe mu awọn irawọ irawọ agbara giga lati awọn acids ọra ṣiṣẹ ni agbara ṣugbọn ṣe awọn ara eefin nigbati awọn carbohydrates wa ni ipese kukuru, awọn ipa ti ko ni aabo ti awọn ara ketone ṣe pataki pataki (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). Ninu awọn awoṣe aapọn ifoyina, ifunni BDH1 ati titẹkuro SCOT daba pe iṣelọpọ agbara ara ketone le ṣe atunto lati ṣe atilẹyin ifihan agbara sẹẹli oriṣiriṣi, agbara redox, tabi awọn ibeere ti iṣelọpọ (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Awọn ara Ketone dinku awọn ipele ti ibajẹ cellular, ipalara, iku ati apoptosis isalẹ ni awọn iṣan ati awọn cardiomyocytes (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Awọn ilana ti a gba wọle yatọ si ati kii ṣe ila laini nigbagbogbo pẹlu iṣeduro. Awọn ifọkansi millimolar kekere ti (d tabi l) -? OHB scavenge ROS (hydroxyl anion), lakoko ti AcAc ṣe iwọn ọpọlọpọ awọn eya ROS, ṣugbọn nikan ni awọn ifọkansi ti o kọja ibiti ẹkọ nipa ẹkọ iṣe-iṣe (IC50 20 67 mM) (Haces et al., 2008) . Ni ọna miiran, ipa ti o ni anfani lori agbara ọkọ irinna eleyi ti agbara redox jẹ siseto ti o wọpọ pọ si d-? OHB. Lakoko ti gbogbo awọn ara ketone mẹta (d / l-? OHB ati AcAc) dinku iku sẹẹli neuronal ati ikojọpọ ROS ti a fa nipasẹ idena kemikali ti glycolysis, nikan - OHB ati AcAc ṣe idiwọ idinku ATP ti ko ni iṣan. Ni ọna miiran, ninu hypoglycemic ni awoṣe vivo, (d tabi l) -? OHB, ṣugbọn kii ṣe AcAc ṣe idiwọ peroxidation lipid hippocampal (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). Ninu awọn ẹkọ vivo ti awọn eku jẹ ounjẹ ketogeniki (87% ọra kcal ati 13% amuaradagba) ṣe afihan iyatọ neuroanatomical ti agbara ẹda ara ẹni (Ziegler et al., 2003), nibiti a ti ṣe akiyesi awọn ayipada ti o jinlẹ julọ ni hippocampus, pẹlu alekun glutathione peroxidase ati apapọ awọn agbara ẹda ara ẹni.

Ounjẹ Ketogeniki, awọn esters ketone (tun wo lilo Itọju ti ounjẹ ketogeniki ati awọn ara ketone alailẹgbẹ), tabi? Ijọba OHB n ṣe itọju neuroprotection ni awọn awoṣe ti ikọlu ischemic (Rahman et al., 2014); Arun Parkinson (Tieu et al., 2003); eto aifọkanbalẹ aifọkanbalẹ ijagba nkan oloro (D'Agostino et al., 2013); spasms warapa (Yum et al., 2015); mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis ati stroke-like (MELAS) awọn iṣẹlẹ iṣọn-ara (Frey et al., 2016) ati arun Alzheimer s (Cunnane ati Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Ni idakeji, ijabọ aipẹ kan ṣe afihan ẹri itan-akọọlẹ ti ilọsiwaju neurodegenerative nipasẹ ounjẹ ketogeniki ninu awoṣe asin transgenic ti aiṣedede DNA mitochondrial ajeji, pelu awọn alekun ninu biogenesis mitochondrial ati awọn ibuwọlu ẹda ara ẹni (Lauritzen et al., 2016). Awọn iroyin miiran ti o fi ori gbarawọn daba pe ifihan si awọn ifọkansi ara ketone giga n fa wahala aapọn. O ga? OHB tabi awọn abere AcAc ti o fa iyọti ohun elo afẹfẹ nitric, peroxidation ọra, idinku ikuna ti SOD, glutathione peroxidase ati catalase ninu awọn hepatocytes malu, lakoko ti o wa ni awọn hepatocytes ọna ọna MAPK ni a sọ si AcAc ṣugbọn kii ṣe? OHB (Abdelmegeed et al., 2004 Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Ṣe papọ, ọpọlọpọ awọn iroyin ṣe asopọ? OHB si idinku ti aapọn, bi iṣakoso rẹ ṣe idiwọ iṣelọpọ ROS / superoxide, ṣe idiwọ peroxidation ti ọra ati ifoyina amuaradagba, mu awọn ipele amuaradagba antioxidant pọ si, ati imudara mimi mitochondrial ati iṣelọpọ ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ati Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf ati Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Lakoko ti AcAc ti ni ibaramu taara taara ju? OHB pẹlu ifunni ti aapọn ifasita, awọn ipa wọnyi kii ṣe igbagbogbo ni rọọrun pin lati awọn esi ti o nireti-iredodo (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie ati Jain, 2015; Kanikarla-Marie ati Jain, 2016). Pẹlupẹlu, o ṣe pataki lati ṣe akiyesi pe anfani antioxidative ti o han gbangba ti a fun nipasẹ awọn ounjẹ ketogenic pleiotropic ko le ṣe gbigbe nipasẹ awọn ara ketone funrara wọn, ati pe neuroprotection ti a fun nipasẹ awọn ara ketone le ma jẹ ohun ti a fa si igara ipanilara. Fun apẹẹrẹ lakoko pipadanu glucose, ni awoṣe ti idinku glucose ninu awọn ẹmu cortical,? OHB ṣe iṣan ṣiṣan autophagic ati idilọwọ ikojọpọ autophagosome, eyiti o ni nkan ṣe pẹlu iku neuronal ti o dinku (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB tun ngba awọn ọlọjẹ ẹda ara canonical FOXO3a, SOD, MnSOD, ati catalase, ni ireti nipasẹ idena HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Ẹjẹ Arun Majẹ-ọti-Ọti-Ọti-lile (NAFLD) ati Ketabili Ara Metabolism

NAFLD ti o ni ibatan pẹlu isanraju ati steatohepatitis nonalcoholic (NASH) jẹ awọn okunfa ti o wọpọ julọ ti arun ẹdọ ni awọn orilẹ-ede Iwọ-Oorun (Rinella ati Sanyal, 2016), ati ikuna ẹdọ ti o jẹ ifilọlẹ NASH jẹ ọkan ninu awọn idi ti o wọpọ julọ fun gbigbe ẹdọ. Lakoko ti ipamọ pupọ ti triacylglycerols ninu awọn hepatocytes> 5% ti iwuwo ẹdọ (NAFL) nikan ko fa iṣẹ ẹdọ idibajẹ, lilọsiwaju si NAFLD ninu eniyan ṣe atunṣe pẹlu itọju insulini eleto ati ewu ti o pọ si ti iru 2 àtọgbẹ, ati pe o le ṣe alabapin si pathogenesis ti arun inu ọkan ati ẹjẹ ati arun aarun onibaje (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher ati Byrne, 2013). Awọn ilana aarun ti NAFLD ati NASH ni oye ti ko pe ṣugbọn pẹlu awọn ohun ajeji ti iṣelọpọ hepatocyte, autophagy hepatocyte ati wahala reticulum endoplasmic, iṣẹ sẹẹli ti ẹdọ ẹdọ, iredodo awọ ara adipose, ati awọn olulaja oninu-ara eto (Fabbrini et al., 2009; Masuoka ati Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Awọn idamu ti carbohydrate, lipid, ati amino acid metabolism waye ni ati ṣe alabapin si isanraju, àtọgbẹ, ati NAFLD ninu eniyan ati ni awọn oganisimu awoṣe [ṣe atunyẹwo ni (Farese et al., 2012; Lin ati Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel ati Shulman, 2012; Sun ati Lazar, 2013)]. Lakoko ti awọn ohun ajeji hepatocyte ni iṣelọpọ ti ora inu cytoplasmic ni a ṣe akiyesi ni igbagbogbo ni NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), ipa ti iṣelọpọ ti mitochondrial, eyiti o ṣe akoso sisọnu ifasita ti awọn ọra jẹ eyiti o han gbangba ni pathogenesis NAFLD. Awọn aiṣedede ti iṣelọpọ ti mitochondrial waye ninu ati ṣe alabapin si NAFLD / NASH pathogenesis (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Gbogbogbo wa (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) ṣugbọn kii ṣe iṣọkan ( Koliaki ati Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) ifọkanbalẹ pe, ṣaaju idagbasoke ti otitọ NASH, ifunwara mitochondrial hepatic, ati ni pataki ifoyina ọra, ti wa ni afikun ni isanraju, itọju insulini eleto , Ati NAFLD. O ṣee ṣe pe bi NAFLD ti nlọsiwaju, heterogenity agbara oxidative, paapaa laarin mitochondria kọọkan, farahan, ati nikẹhin iṣẹ irẹjẹ di alaini (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ,, 2012).

Ketogenesis ni igbagbogbo lo bi aṣoju fun ifoyina ọra ẹdọ. Awọn aiṣedede ti ketogenesis farahan bi ilọsiwaju NAFLD ninu awọn awoṣe ẹranko, ati pe o ṣee ṣe ninu eniyan. Nipasẹ awọn ilana ṣiṣe alaye ti ko pe ni pipe, hyperinsulinemia npa ketogenesis duro, o ṣee ṣe idasi si hypoketonemia ti a fiwera si awọn idari titẹ si apakan (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Igbakeji et al., 2005). Laibikita, agbara ti pinpin awọn ifọkansi ara ketone lati ṣe asọtẹlẹ NAFLD jẹ ariyanjiyan (M nnist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Awọn ọna spectroscopic magnon resonance magnon resonance titobi to lagbara ninu awọn awoṣe ẹranko fi han oṣuwọn iyipo ketone pọsi pẹlu ifasita insulin alabọde, ṣugbọn awọn oṣuwọn ti o dinku ni o han pẹlu ifasita insulin ti o nira pupọ (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Ninu awọn eniyan ti o sanra pẹlu ẹdọ ọra, oṣuwọn ketogeniki jẹ deede (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), ati nitorinaa, awọn oṣuwọn ti ketogenesis ti dinku ibatan si fifuye acid ọra ti o pọ si laarin awọn hepatocytes. Nitori naa,? -Oxidation ti o ni ariwo acetyl-CoA le ni itọsọna si ifoyina ifopinsi ninu iyipo TCA, alekun ifoyina ti n pọ sii, phosphoenolpyruvate-ìṣó gluconeogenesis nipasẹ anaplerosis / cataplerosis, ati wahala ipanilara. Acetyl-CoA tun ṣee ṣe gba okeere lati mitochondria bi citrate, sobusitireti ṣaaju fun lipogenesis (Fig 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Lakoko ti ketogenesis di idahun si insulin tabi ãwẹ pẹlu isanraju gigun (Satapati et al., 2012), awọn ilana atẹlẹsẹ ati awọn abajade isalẹ ti eleyi wa ni oye ti ko pe. Ẹri ti o ṣẹṣẹ tọka pe mTORC1 npa ketogenesis duro ni ọna ti o le jẹ ibosile ifihan insulin (Kucejova et al., 2016), eyiti o ṣe ibamu pẹlu awọn akiyesi pe mTORC1 ṣe idiwọ PPAR? Fifa irọpọ Hmgcs2 ti a ṣe lẹsẹkẹsẹ (Sengupta et al., 2010) ( tun wo Ilana ti HMGCS2 ati SCOT / OXCT1).

Awọn akiyesi akọkọ lati ẹgbẹ wa daba awọn abajade aarun ẹdun ti ailagbara ketogeniki (Cotter et al., 2014). Lati ṣe idanwo idawọle ti ko ni ailera ketogenesis, paapaa ni awọn carbohydrate-replete ati nitorinaa awọn ipinlẹ non-ketogenic metabolism, ṣe alabapin si iṣelọpọ glucose aiṣedeede ati mu steatohepatitis binu, a ṣe agbekalẹ awoṣe asin kan ti ailagbara ketogeniki ti a samisi nipasẹ iṣakoso ti antisense oligonucleotides (ASO) ti a fojusi si Hmgcs2. Isonu ti HMGCS2 ni boṣewa awọn eku agbalagba ti o jẹ ọra kekere ti o fa hyperglycemia ti o ni irẹlẹ ati iṣelọpọ ti o pọ si ni iṣafihan ti awọn ọgọọgọrun ti awọn onibaje ẹdọ ẹdọ, apejọ kan ti eyiti o daba daba si ifiṣẹṣẹ lipogenesis. Ifunni ounjẹ ti ọra ti awọn eku pẹlu ketogenesis ti ko to ni iyọrisi ipalara hepatocyte sanlalu ati igbona. Awọn awari wọnyi ṣe atilẹyin awọn idawọle aringbungbun ti (i) ketogenesis kii ṣe ipa ọna apaniyan ti o kọja ṣugbọn kuku apa ipade ti o ni agbara ninu ẹdọ ẹdọ ati homeostasis ti ẹkọ iwulo ẹya ara ẹni, ati (ii) imunilara ketogeniki ọlọgbọn lati dinku NAFLD / NASH ati iṣelọpọ iṣelọlọ ẹdọ ẹdọ li o yẹ fun iwakiri .

Bawo ni ailera ketogenesis ṣe le ṣe alabapin si ọgbẹ ẹdọ ati iyipada homeostasis glukosi? Akiyesi akọkọ ni boya ẹlẹṣẹ jẹ aipe ti ṣiṣan ketogeniki, tabi awọn ketones funrarawọn. Ijabọ kan ti o ṣẹṣẹ ṣe imọran pe awọn ara ketone le ṣe idinku ipalara ọgbẹ ti o fa wahala ti o ni agbara ni idahun si n-3 polyunsaturated fatty acids (Pawlak et al., 2015). Ranti pe nitori aini ikosile SCOT ninu awọn hepatocytes, awọn ara ketone ko ni eefun, ṣugbọn wọn le ṣe alabapin si lipogenesis, ki o sin ọpọlọpọ awọn ipa ifihan ni ominira ti ifoyina wọn (tun wo Awọn ipo ijẹ-ara Ti kii-eefun ti awọn ara ketone ati? OHB bi alarina ifihan agbara kan). O tun ṣee ṣe pe awọn ara ketone ti o ni arun hepatocyte le ṣiṣẹ bi ifihan agbara ati / tabi iṣelọpọ fun awọn iru sẹẹli aladugbo laarin acinus ẹdọ ẹdọ, pẹlu awọn sẹẹli alarinrin ati awọn macrophages sẹẹli Kupffer. Lakoko ti awọn iwe ti o lopin ti o wa ni imọran pe awọn macrophages ko lagbara lati ṣe atẹgun awọn ara ketone, eyi ni o ni iwọn nikan ni lilo awọn ilana kilasika, ati pe nikan ni awọn macrophages peritoneal (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), ti o tọka si pe- igbelewọn jẹ deede ti a fun ni ọpọlọpọ ọrọ SCOT ninu awọn macrophages ti o fa ọra inu egungun (Youm et al., 2015).

Hepatocyte ṣiṣan ketogeniki tun le jẹ cytoprotective. Lakoko ti awọn ilana ikini le ma dale lori ketogenesis fun se, awọn ounjẹ ketogeniki kuruhoboditi kekere ti ni nkan ṣe pẹlu atunṣe ti NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar ati Crawford, 2012) . Awọn akiyesi wa tọka si pe ketogenesis hepatocyte le ṣe esi ati ṣatunṣe ṣiṣan ọmọ TCA, ṣiṣan anaplerotic, irawọ glyconeogenesis ti o ni irawọ phosphoenolpyruvate (Cotter et al., 2014), ati paapaa iyipada glycogen. Aisedeede Ketogenic ṣe itọsọna acetyl-CoA lati mu iṣan TCA pọ si, eyiti o ni asopọ si ẹdọ si alekun ipalara ti ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); ipa iparowa ti erogba sinu de novo ti a dapọ ti awọn eepo ọra ti o le ṣe afihan cytotoxic; ati idilọwọ NADH tun-ifoyina pada si NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig 4). Ni apapọ, a nilo awọn adanwo ọjọ iwaju lati koju awọn ilana nipasẹ eyiti ailagbara ketogeniki ibatan le di aarun, ṣe alabapin si hyperglycemia, mu steatohepatitis binu, ati boya awọn ilana wọnyi n ṣiṣẹ ni eniyan NAFLD / NASH. Bii ẹri ajakalẹ-arun ṣe ni imọran ketogenesis ti ko lagbara lakoko lilọsiwaju ti steatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M nnist et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) awọn itọju ti o mu ketogenesis ẹdọ le ṣe afihan salutary (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Awọn Ẹrọ Opo ati Ẹnu Ọkàn (HF)

Pẹlu iwọn iṣelọpọ ti o ga ju 400 kcal / kg / ọjọ, ati iyipada ti 6 35 kg ATP / ọjọ, ọkan jẹ ara-ara pẹlu inawo agbara ti o ga julọ ati ibeere ifoyina (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). Pupọ pupọ ti iyipada agbara myocardial wa laarin mitochondria, ati pe 70% ti ipese yii bẹrẹ lati FAO. Okan jẹ omnivorous ati irọrun labẹ awọn ipo deede, ṣugbọn ọkan atunse ti iṣan-ara (fun apẹẹrẹ, nitori haipatensonu tabi infarction myocardial) ati ọkan ti o ni dayabetik kọọkan di alailagbara ti iṣelọpọ (Balasse ati Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004) ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). Nitootọ, awọn ajeji aiṣedede ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ ti epo inu ọkan ninu awọn awoṣe eku mu cardiomyopathy ru (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Labẹ awọn ipo ti ẹkọ iwulo awọn ọkan deede awọn ara ara ketone ni ibamu pẹlu ifijiṣẹ wọn, laibikita fun ọra olomi ati ifoyina glucose, ati myocardium jẹ alabara ara ketone ti o ga julọ fun ibi-ọkan (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Ti a fiwera si ifoyina ọra acid, awọn ara ketone ni agbara siwaju sii, fifun ni agbara diẹ sii ti o wa fun iṣelọpọ ATP fun molulu ti atẹgun ti fowosi (ipin P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . Ifoyina ara Ketone tun mu agbara ti o ga julọ ju FAO lọ, titọju apọju gbogboquinone, eyiti o mu igba redox wa ninu pq irinna elekitironi ati mu ki agbara diẹ wa lati ṣe adapo ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). Iṣeduro ti awọn ara ketone le tun dinku iṣelọpọ ROS, ati nitorinaa wahala ti iṣan (Veech, 2004).

Awọn alakoko alakoko ati awọn iṣẹ-ṣiṣe ti n ṣe ayẹwo jẹ aami ipa ti o pọju fun awọn ara ketone ninu okan. Ninu awọn ayẹwo ischemia / ijabọ ipalara, awọn ara ketone fun awọn ipa ikolu ti ẹjẹ (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), o ṣee ṣe nitori ilosoke ilọporo ti o wa ni okan tabi ilana-oke ti phosphorylation oxidative pataki mediators (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Awọn ijinlẹ laipe fihan pe lilo iṣọn-ara eniyan ni alekun ninu awọn ọmọ ekuro aitọ (Aubert et al, 2016) ati awọn eniyan (Bedi et al., 2016), awọn iṣaju iṣaju ṣaaju ninu eniyan (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph ati Schinz, 1973; Tildon ati Cornblath, 1972). Ti ṣe agbekalẹ ketone ara awọn ifọkansi ti wa ni alekun ni awọn alaisan awọn alaisan, ni iṣiro ti o tọ si kikun awọn iṣiro, awọn akiyesi ti iṣeduro ati ami rẹ jẹ eyiti ko mọ (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al ., 1972), ṣugbọn awọn eku pẹlu aifọwọyi SCOT aifọwọyi ni ifihan ifihan awọn alailẹgbẹ n mu ifojusi fọọmu afẹyinti ati awọn ifilọlẹ ROS ni idahun si ipalara ti o pọju ti iṣoro (Schugar et al., 2014).

Awọn ifojusi ti n ṣaṣeyẹ laipe ni iṣọn aisan ti aisan ti fi han ọna asopọ ti o pọju laarin iṣeduro iṣọn-ẹjẹ ti myocardial ati imudaniloju ti iṣelọpọ pathological (Fig. 5). Idinku ti àjọ-gbigbe eleto ti o pọju ti o jẹ deede 2 (SGLT2i) n mu ki n ṣe ipinnu ketone awọn ifarahan ara eniyan ninu (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) ati awọn eku (Suzuki et al., 2014) nipasẹ alekun ketogenesis ẹdọ wiwu (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz ati Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Ni idaniloju, o kere ju ọkan ninu awọn aṣoju wọnyi dinku ifọju HF (fun apẹẹrẹ, bi a ti ṣe ayẹwo nipasẹ EMPA-REG OUTCOME trial), ati pe o ni ilera ọmọ inu ọkan (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Zinman et al., 2015). Nigba ti awọn iwakọ iwakọ ti o ni anfani ti HF awọn iyọrisi lati sopọ si SGLT2i wa ni idaniloju pupọ, anfani abayori le jẹ multifactorial, prospectively pẹlu kososis sugbon o tun ni awọn iyọ salutary lori iwuwo, titẹ ẹjẹ, glucose ati awọn ipele uric acid, lile lile, iṣan alaafia iṣan, osmotic diuresis / dinku iwọn didun pilasima, ati pọ hematocrit (Raz ati Cahn, 2016; Vallon ati Thomson, 2016). Papọ, imọran ti iṣọn-ẹjẹ ti o pọju ti o niiṣera boya ninu awọn alaisan HF, tabi awọn ti o ni ewu ti o pọju lati se agbekale HF, tun wa ni ariyanjiyan sugbon o wa labẹ iwadi ni iṣaju ni awọn iṣaaju ati awọn iwadii isẹgun (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk ati Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Awọn Ẹsẹ Ketone ni Isedale Ẹjẹ

Awọn isopọ laarin awọn ara ketone ati akàn jẹ nyara ni kiakia, ṣugbọn awọn ẹkọ ninu awọn awoṣe eranko ati awọn eniyan ti mu awọn ipinnu oniruru. Nitori pe iṣelọpọ ti ketone jẹ idaamu ti o ni idaamu ati onje, o jẹ itanilenu lati lepa awọn isopọ ti ẹda si akàn nitori ti awọn itọju ti o ni itọju ti o ni itọsọna ti o tọ. Awọn sẹẹli ti o wa ni aarin maa n mu awọn atunṣe ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ lati le ṣetọju idagbasoke sẹẹli pupọ ati idagba (DeNicola ati Cantley, 2015, Pavlova ati Thompson, 2016). Warburg kilasika ni ipa ni iṣelọpọ iṣelọpọ ti iṣan ti o waye lati ipa ti o jẹ ti glycolysis ati lactic acid fermentation lati gbe agbara ati lati san fun igbẹkẹle kekere lori phosphorylation oxidative ati opin omi respiration mitochondrial (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Glucose carbon ti wa ni iṣakoso nipasẹ glycolysis, ọna pentose fosifeti, ati lipogenesis, eyi ti o pese papọ awọn alakoko ti o nilo fun imugboroja biomass tumọ si (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014, Yoshii et al., 2015). Adaptation ti awọn sẹẹli akàn si isuna glucose waye nipasẹ agbara lati lo awọn orisun omiiran miiran, pẹlu acetate, glutamine, ati aspartate (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Fun apẹẹrẹ, ihamọ wiwọle si pyruvate ṣe afihan agbara awọn ẹyin ti iṣan lati ṣe iyipada glutamine sinu acetyl-CoA nipasẹ carboxylation, mimu awọn ailera ati awọn ohun anabolic nilo (Yang et al., 2014). Iyatọ ti o dara julọ fun awọn sẹẹli akàn ni iṣeduro ti acetate bi epo (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright ati Simone, 2016, Yoshii et al., 2015). Acetate tun jẹ sobusitireti fun lipogenesis, eyiti o jẹ pataki fun igbadun cell tumọ, ati ere ti iṣakoso lipogenic yii ni o ni nkan ṣe pẹlu iyara alaisan ati kukuru ti o tobi ju (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).

Awọn sẹẹli ti kii ṣe akàn ni rọọrun yipada orisun agbara wọn lati glucose si awọn ara ketone lakoko aini glucose. Ṣiṣu yii le jẹ iyipada diẹ sii laarin awọn oriṣi sẹẹli akàn, ṣugbọn ni vivo awọn èèmọ ọpọlọ ti a fi sii eefun [2,4-13C2] -? OHB si iru ìyí bi àsopọ ọpọlọ ti o yika (De Feyter et al., 2016). Iyika Warburg ipa tabi awọn awoṣe ijẹẹmu ara abawọn meji hypot ṣe idawọle pe awọn sẹẹli akàn n fa? Iṣelọpọ OHB ni awọn fibroblast ti o wa nitosi, ti n pese awọn aini agbara cell tumo (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . Ninu ẹdọ, iyipada ninu awọn hepatocytes lati ketogenesis si ifoyina ketone ninu awọn sẹẹli carcinoma hepatocellular (hepatoma) ni ibamu pẹlu ṣiṣiṣẹ ti awọn iṣẹ BDH1 ati SCOT ti a ṣe akiyesi ni awọn ila sẹẹli hepatoma meji (Zhang et al., 1989). Nitootọ, awọn sẹẹli hepatoma n ṣalaye OXCT1 ati BDH1 ati awọn eefin oxidase, ṣugbọn nigba ti omi ara n pa nikan (Huang et al., 2016). Ni omiiran, ketogenesis cell cell tumo tun ti dabaa. Awọn iyipada dainamiki ninu ikosile pupọ pupọ ketogeniki ni a fihan lakoko iyipada aarun ti epithelium ti kolonini, iru sẹẹli kan ti o ṣe afihan HMGCS2 deede, ati ijabọ ti o ṣẹṣẹ daba pe HMGCS2 le jẹ ami ami asọtẹlẹ ti asọtẹlẹ ti ko dara ni isunmọtosi ati sẹẹli ẹyin carcinomas (Camarero et al., Chen et al., 2006). Boya ajọṣepọ yii nilo tabi pẹlu ketogenesis, tabi iṣẹ oṣupa ti HMGCS2016, wa lati pinnu. Ni idakeji, o han? Ṣiṣejade OHB nipasẹ melanoma ati awọn sẹẹli glioblastoma, ti o ni iwuri nipasẹ PPAR? agonist fenofibrate, ni nkan ṣe pẹlu imuni idagbasoke (Grabacka et al., 2). A nilo awọn ilọsiwaju siwaju sii lati ṣe apejuwe awọn ipa ti ikosile HMGCS2016 / SCOT, ketogenesis, ati ifoyina ketone ninu awọn sẹẹli alakan.

Ni ikọja ijọba ti iṣelọpọ ti epo, awọn ketones ti wa ni laipẹ ni isedale sẹẹli akàn nipasẹ ilana ifihan agbara kan. Onínọmbà ti BRAF-V600E + melanoma tọka ifunni ti o gbẹkẹle OCT1 ti HMGCL ni ọna igbẹkẹle BRAF (Kang et al., 2015). Iṣeduro HMGCL ni ibamu pẹlu ifọkansi AcAc cellular ti o ga julọ, eyiti o jẹ ki ibaraenisepo BRAFV600E-MEK1 ti mu dara si, ti n mu ifihan ifihan MEK-ERK pọ si ni ọna ifunni ti n ṣojuuṣe ti o ṣe iwuri ilosiwaju sẹẹli ẹyin ati idagbasoke. Awọn akiyesi wọnyi gbe ibeere iyalẹnu ti ketogenesis ajeji eleyi ti lẹhinna ṣe atilẹyin siseto ifihan agbara (tun wo? OHB bi alarina ami ifihan ati Awọn ariyanjiyan ni ketogenesis elede). O tun ṣe pataki lati ṣe akiyesi awọn ipa ominira ti AcAc, - OHB, ati l-OHB lori iṣelọpọ ti akàn, ati nigbati o ba nṣe ayẹwo HMGCL, leucine catabolism tun le dibajẹ.

Awọn ipa ti awọn ounjẹ ketogeniki (tun wo lilo Itọju ailera ti ounjẹ ketogeniki ati awọn ara ketone alailẹgbẹ) ninu awọn awoṣe ẹranko akàn yatọ (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Lakoko ti awọn ẹgbẹ epidemiological laarin isanraju, akàn, ati awọn ounjẹ ketogeniki ti wa ni ariyanjiyan (Liskiewicz et al., 2016; Wright ati Simone, 2016), igbekale apẹẹrẹ nipa lilo awọn ounjẹ ketogeniki ninu awọn awoṣe ẹranko ati ninu awọn ẹkọ eniyan daba imọran ikini lori iwalaaye, pẹlu awọn anfani ni ireti sopọ si titobi ti kososis, akoko ti ipilẹṣẹ ounjẹ, ati ipo tumo (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Itọju ti awọn sẹẹli akàn pancreatic pẹlu awọn ara ketone (d-? OHB tabi AcAc) ni idagba idagbasoke, afikun ati glycolysis, ati ounjẹ ketogeniki (81% kcal fat, 18% protein, 1% carbohydrate) dinku ni iwuwo tumo vivo, glycemia, ati pọ si iṣan ati iwuwo ara ninu awọn ẹranko pẹlu aarun ti a gbin (Shukla et al., 2014). Awọn abajade ti o jọra ni a ṣe akiyesi nipa lilo awoṣe sẹẹli glioblastoma metastatic ninu awọn eku ti o gba ifikun ketone ni ounjẹ (Poff et al., 2014). Ni ọna miiran, ounjẹ ketogeniki (91% kcal fat, protein 9%) pọ kaa kiri? Ifojusi OHB ati dinku glycemia but ko ni ipa lori boya iwọn tumo tabi iye iwalaaye ni awọn eku ti o ni glioma (De Feyter et al., 2016). Atọka ti ketone glucose ti dabaa bi itọka iwosan ti o mu iṣakoso ti iṣelọpọ ti itọju aarun ọpọlọ ti o fa ounjẹ ketogeniki ninu awọn eniyan ati eku (Meidenbauer et al., 2015). Ni apapọ, awọn ipa ti iṣelọpọ ti ara ketone ati awọn ara ketone ninu isedale akàn jẹ iṣiro nitori pe ọkọọkan wọn ṣe awọn aṣayan itọju alailabawọn, ṣugbọn awọn abala ipilẹ wa lati jẹ alaye, pẹlu awọn ipa ti o yeke ti o nwaye lati inu iwe ti awọn oniyipada, pẹlu (i) awọn iyatọ laarin ketone nla awọn ara dipo ounjẹ ketogeniki, (ii) iru sẹẹli akàn, genomiki polymorphisms, ite, ati ipele; ati (iii) akoko ati iye ifihan si ipo ketotic.

Ketogenesis ti ṣẹda nipasẹ awọn ara ketone nipasẹ pipin awọn acids eru ati awọn amino acids ketogenic. Ilana kemikali yii n pese agbara si awọn ara ti o yatọ, paapaa ọpọlọ, labẹ awọn ipo ti ãwẹ bi idahun si aiṣedejuwe ẹjẹ glucose. Awọn ẹya ara Ketone ti wa ni o ṣe pupọ ninu mitochondria ti awọn ẹdọ ẹdọ. Lakoko ti awọn ẹlomiran miiran jẹ o lagbara lati mu ketogenesis, wọn ko ni doko ni ṣiṣe bẹ gẹgẹbi awọn ẹdọ ẹdọ. Nitori pe ketogenesis waye ni mitochondria, awọn ilana rẹ ni a ṣe ilana fun ara wọn. Dokita Alex Jimenez DC, CCST Insight

Awọn ohun elo ti aṣegun ti Ketogenic Diet ati awọn ẹya alailẹgbẹ Ketone

Awọn ohun elo ti awọn ounjẹ ketogeniki ati awọn ara ketone bi awọn irinṣẹ itọju ti tun dide ni awọn ipo ti kii ṣe alakan pẹlu isanraju ati NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar ati Crawford, 2012); ikuna ọkan (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); nipa iṣan ati arun neurodegenerative (Martin et al., 2016; McNally ati Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang ati Cheng, 2010; Yao et al., 2011); awọn aṣiṣe ti a bi ti iṣelọpọ (Scholl-B rgi et al, 2015); ati iṣẹ adaṣe (Cox et al., 2016). Imudara ti awọn ounjẹ ketogeniki ti ni riri paapaa ni itọju ailera ti ijakalẹ warapa, ni pataki ni awọn alaisan alatako oogun. Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti ṣe iṣiro awọn ounjẹ ketogeniki ni awọn alaisan paediatric, ati ṣafihan titi de ~ 50% idinku ninu igbohunsafẹfẹ ikọlu lẹhin awọn oṣu 3, pẹlu imudarasi ilọsiwaju ninu awọn iṣọn-ọrọ yan (Wu et al., 2016b). Iriri naa ni opin diẹ sii ni warapa agbalagba, ṣugbọn idinku iru kan han gbangba, pẹlu idahun ti o dara julọ ni awọn alaisan apọju ti o gbogun ti aisan (Nei et al., 2014). Awọn ilana ti egboogi-onigbọwọ ti o wa labẹ koyewa, botilẹjẹpe awọn idawọle ti a fiweranṣẹ pẹlu lilo iṣuu glucose dinku / glycolysis, gbigbe gbigbe glutamate ti a ṣe atunṣe, ipa aiṣe-taara lori ikanni potasiomu ATP tabi olugba adenosine A1, iyipada ti ikuna isoform ikanni iṣuu soda, tabi awọn ipa lori awọn homonu kaakiri pẹlu leptin ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas ati Yellen, 2013). O jẹ ṣiyemọ boya ipa ti egboogi-onigbọwọ jẹ akọkọ ti o jẹ ti awọn ara ketone, tabi nitori awọn abajade ijẹ-ara kasikedi ti awọn ounjẹ kekere carbohydrate. Laibikita, awọn esters ketone (wo isalẹ) han lati gbe ẹnu-ọna ijagba ni awọn awoṣe ẹranko ti awọn ijakun ibinu (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Atkins-style ati ketogenic, awọn ounjẹ kekere ti aarin ti a pe ni ailopin, ati pe o le fa àìrígbẹyà, hyperuricemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, asiwaju si nephrolithiasis, ketoacidosis, fa hyperglycemia, ati ki o gbe igbasilẹ cholesterol ati awọn itọju free fatty acid (Bisschop et al., 2001 ; Kossoff ati Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Fun idi wọnyi, ifojusi igba pipẹ jẹ awọn italaya. Awọn ẹkọ ti o wọpọ lo nlo apẹẹrẹ iyasọtọ ti awọn eroja macronutrient (94% kosile kcal, 1% kcal carbohydrate, 5% kcal protein, Bio-Serv F3666), eyiti o mu ki kososis lagbara. Sibẹsibẹ, jijẹ akoonu amuaradagba, ani si 10% kcal ṣe o dinku kososis, ati idaabobo amuaradagba 5% kcal ṣe afihan awọn iṣelọpọ ti iṣelọpọ ati awọn ipa ti ẹkọ iṣe. Oṣuwọn ti ojẹ yii tun tun ti dinku, iyipada miiran ti o ni ipa fun aiṣedede si ipalara ẹdọ, ati paapaa ketogenesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar ati al., 2013). Awọn ipalara ti lilo igba diẹ ti awọn ounjẹ ketogeniki ni awọn eku ko ni ibamu patapata, ṣugbọn awọn iwadi laipe ni awọn eku fi han deede iwalaaye ati isansa awọn ipalara ẹdọ inu awọn ọmọde lori awọn ounjẹ ketogenic lori igbesi aye wọn, biotilejepe iṣelọpọ amino acids, idaamu agbara, ati insulin signaling ni a tun ṣe atunṣe (Douris et al., 2015).

Awọn ilana ti o npọ sii ni kososis nipasẹ awọn irinṣe ti o yatọ si awọn ounjẹ ketogeniki pẹlu lilo awọn apẹrẹ ti kọnrin ti ko ni nkan. Isakoso fun awọn ẹya ara ketone ipọnju le ṣẹda aiṣedeede ti ara ẹni ti ko ni ipọnju ninu ẹkọ iṣe-ara deede, nitori pe onkawe glucose ati awọn ifasilẹ insulin ni o ṣe deede deede, lakoko ti awọn sẹẹli le da ifojusi glucose ati iṣamulo. Awọn ara Ketone funrarawọn ni awọn ẹmi idaji-kukuru, ati ingesu tabi idapo ti iṣuu soda? Iyọ OHB lati ṣaṣeyọri ketosis ti itọju mu ki ẹrù iṣuu soda ko lewu. R / S-1,3-butanediol jẹ dialcohol ti ko ni majele ti o ni irọrun atẹgun ninu ẹdọ lati fun ni d / l-? OHB (Desrochers et al., 1992). Ni awọn ayewo idanimọ ọtọtọ, iwọn lilo yii ni a ti nṣakoso lojoojumọ si awọn eku tabi awọn eku fun igba to ọsẹ meje, ti o n pin kaa kiri? Awọn ifọkansi OHB ti o to 5 mM laarin 2 h ti iṣakoso, eyiti o jẹ iduroṣinṣin fun o kere afikun 3h (D ' Agostino et al., 2013). A ṣe akiyesi ifunku ti awọn ohun elo ti ounjẹ ni awọn ọran ti a fun R / S-1,3-butanediol (Gbẹnagbẹna ati Grossman, 1983). Ni afikun, mẹta esters ketone esters kemikali (KEs), (i) monoester ti R-1,3-butanediol ati d- OHB (R-3-hydroxybutyl R-? OHB); (ii) glyceryl-tris-? OHB; ati (iii) R, S-1,3-butanediol acetoacetate diester, ti tun ti ni iwadi lọpọlọpọ (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Anfani atọwọdọwọ ti iṣaaju ni pe awọn oṣu meji 2 ti ẹkọ iwulo ẹya-ara OHB ni a ṣejade fun moolu ti KE, ni atẹle hydrolysis esterase ninu ifun tabi ẹdọ. Aabo, oogun-oogun, ati ifarada ni a ti kẹkọọ lọpọlọpọ ni awọn eniyan ti o njẹ R-3-hydroxybutyl R-? OHB, ni awọn abere to 714 mg / kg, ti n fun kaakiri awọn ifọkansi OHB to 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). Ni awọn oran, yi KE dinku gbigbe imulo caloric ati pe oṣuwọn idaabobo kikun plasma, n ṣe itọju awọ adipose brown, ti o si ṣe idaniloju insulin (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Awọn awari aipẹ fihan pe lakoko idaraya ni awọn elere idaraya ti o kẹkọ, R-3-hydroxybutyl R-? OHB ingestion dinku iṣan glycolysis iṣan ati awọn ifọkansi lactate pilasima, alekun iṣan triacylglycerol intramuscular, ati akoonu glycogen ti o tọju pamọ, paapaa nigbati carbohydrate ti a fi sinu ara ṣe mu iṣesi insulin ( Cox et al., 2016). Siwaju sii idagbasoke awọn abajade idaniloju wọnyi ni a nilo, nitori pe ilọsiwaju ni idaraya iṣẹ-ṣiṣe jẹ eyiti a dari pupọ nipasẹ imọran ti o lagbara si KE KEYIN 2 / 8. Sibẹsibẹ, awọn abajade wọnyi ṣe atilẹyin awọn ẹkọ-ẹkọ ti o ni imọran ti o tọkasi iyasọtọ fun oxidation ketone lori awọn sobsitireti miiran (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al, 2015), pẹlu nigba idaraya, ati pe awọn elere idaraya ti oṣiṣẹ ni o le jẹ diẹ sii lati lo awọn apẹrẹ (Johnson et al., 1969a; Johnson ati Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Nigbamii, awọn ilana ti o le ṣe atilẹyin iṣẹ idaraya dara si lẹhin gbigbe ti caloric deede (ti a ṣe pinpin si ọtọtọ laarin awọn eroja) ati iye oṣuwọn atẹgun deede ti o wa lati wa ni ipinnu.

Oju ojo iwaju

Lọgan ti a ti sọ di abuku pupọ bi ipa ọna ṣiṣan ti o lagbara lati ikojọpọ awọn eema majele lati ijona ọra ni awọn ipinlẹ ihamọ carbohydrate (ilana theketotoxic ), awọn akiyesi laipẹ ṣe atilẹyin imọran pe iṣelọpọ ara ketone ṣe awọn ipa ikini paapaa ni awọn ilu ti o ni carbohydrate, ṣiṣi ketohormetic kan idawọle. Lakoko ti ijẹẹmu ti facile ati awọn ilana iṣoogun lati ṣe afọwọyi ti iṣelọpọ ti ketone jẹ ki o jẹ ibi itọju ti o wuyi, ti o fi ibinu dide ṣugbọn awọn adanwo ọlọgbọn wa ninu mejeji awọn kaarun ipilẹ ati itumọ. Awọn aini aibikita ti farahan ni awọn ibugbe ti asọye ipa ti gbigbe agbara iṣelọpọ ketone ni ikuna ọkan, isanraju, NAFLD / NASH, tẹ iru-ọgbẹ 2, ati akàn. Dopin ati ipa ti awọn ipa ifihan agbara ti kii-canonicalon ti awọn ara ketone, pẹlu ilana ti awọn PTM eyiti o ṣee ṣe ifunni pada ati siwaju si iṣelọpọ ati awọn ipa ọna ifihan, nilo iwakiri jinlẹ. Lakotan, ketogenesis eleyi le ṣee ṣii paracrine ti o ni iyaniloju ati awọn ilana ifọkasi autocrine ati awọn aye lati ni agba iṣedopọ laarin eto aifọkanbalẹ ati awọn èèmọ lati ṣaṣeyọri awọn opin itọju.

Acknowledgments

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Awọn akọsilẹ

Ncbi.nlm.nih.gov

Ni ipari, awọn ara ketone ni a ṣẹda nipasẹ ẹdọ lati le lo bi orisun agbara nigbati ko ba ni glucose to ni imurasilẹ ninu ara eniyan. Ketogenesis waye nigbati awọn ipele glucose kekere wa ninu ẹjẹ, pataki lẹhin ti awọn ile itaja carbohydrate miiran ti o ti re. Idi ti nkan ti o wa loke ni lati jiroro awọn ipa-ọna pupọ-pupọ ti awọn ara ketone ni iṣelọpọ epo, ifihan agbara, ati awọn itọju. Dopin ti alaye wa ni opin si chiropractic ati awọn ọran ilera eegun. Lati jiroro lori koko-ọrọ, jọwọ ni ọfẹ lati beere lọwọ Dokita Jimenez tabi kan si wa at 915-850-0900 .

Ti a da nipasẹ Dr. Alex Jimenez

Ti tọka si lati: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Ifọrọwerọ Koko-ọrọ Afikun: Pain Irora Pada Pada

Ideri afẹyintiOne jẹ ọkan ninu awọn idi ti o wọpọ julọ ti ailera ati awọn ọjọ ti o padanu ni iṣẹ ni kariaye. Awọn abuda irora pada si idi keji ti o wọpọ julọ fun awọn abẹwo ọfiisi dokita, ti o pọ ju nikan nipasẹ awọn akoran atẹgun oke. O fẹrẹ to 80 ogorun ninu olugbe yoo ni iriri irora irora o kere ju lẹẹkan ni gbogbo igbesi aye wọn. Ọpa-ẹhin jẹ ẹya ti o nira ti o jẹ awọn egungun, awọn isẹpo, awọn iṣọn ara, ati awọn iṣan, laarin awọn awọ asọ miiran. Awọn ọgbẹ ati / tabi awọn ipo ti o buru si, bii Awọn ẹkunrẹrẹ ti a fi sinu rẹ, le bajẹ ja si awọn aami aiṣan ti irora pada. Awọn ipalara ere idaraya tabi awọn ipalara ijamba mọto ayọkẹlẹ nigbagbogbo jẹ idi ti o wọpọ julọ ti ibanujẹ pada, sibẹsibẹ, nigbakan awọn iṣipopada ti o rọrun julọ le ni awọn abajade irora. Ni akoko, awọn aṣayan itọju miiran, gẹgẹbi itọju chiropractic, le ṣe iranlọwọ irorun irora pada nipasẹ lilo awọn atunṣe ọpa-ẹhin ati awọn ifọwọyi ni ọwọ, ni ipari imudarasi irora.

Pupọ Tita | NIPA TITUN: Ti ṣe iṣeduro El Paso, TX Chiropractor

***